近日，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）和一家臨床階段生物技術(shù)公司Xilio Therapeutics共同宣布，兩家達(dá)成一項獨家許可協(xié)議，將共同開發(fā)和商業(yè)化Xilio的腫瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，該藥物目前處于臨床I期階段。據(jù)悉，該交易總額可能超過6億美元。
Xilio主要致力于開發(fā)腫瘤激活免疫腫瘤療法，開發(fā)產(chǎn)品包括抗體、細(xì)胞因子、雙特異性藥物和細(xì)胞接合劑等。此次兩家公司合作開發(fā)的XTX301是一種半衰期延長、在腫瘤內(nèi)激活的IL-12蛋白。
IL-12是一種促炎細(xì)胞因子，旨在有效刺激抗腫瘤免疫，并將免疫原性差的"冷"腫瘤（即抑制免疫反應(yīng)）的腫瘤微環(huán)境（TME）重新編程為發(fā)炎或"熱"狀態(tài)（即富含CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞），為潛在的癌癥免疫療法。
通過此次合作，Xilio將獲得4350萬美元的預(yù)付款，以及額外高達(dá)6.04億美元的潛在開發(fā)、監(jiān)管和銷售等里程碑款項。不過值得一提的是，IL-12靶點的開發(fā)并不順利。
逆勢而上的吉利德
IL-12作為一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子，對機(jī)體的免疫應(yīng)答和平衡具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此，布局IL-12賽道的藥企不在少數(shù)，但其中相當(dāng)一部分已終止開發(fā)。
去年2月，BMS退回了Dragonfly的IL-12融合蛋白DF6002。兩家公司于2020年簽訂協(xié)議，BMS支付了4.75億美元的首付款，獲得了DF6002項目的獨家許可權(quán)益。如今，BMS已在DF6002項目上花費了約6.5億美元。
對于此次將DF6002的所有權(quán)利退回給Dragonfly，BMS表示原因是DF6002的臨床表現(xiàn)不佳。對此，Dragonfly的首席執(zhí)行官并不贊同。而且Dragonfly在重新收回DF6002的所有權(quán)利后，將繼續(xù)開展該藥的臨床研究。
繼BMS之后，阿斯利康也停止了對IL-12的布局。去年在阿斯利康公布2022年財報之際，宣布調(diào)整管線優(yōu)先級，其IL-12項目MEDI9253被列入優(yōu)化調(diào)整的名單。MEDI9253是編碼IL-12的重組新城疫病毒（rNDV），其I期臨床是與PD-L1聯(lián)用治療實體瘤。對于放棄原因，阿斯利康表示并不是對IL-12開發(fā)失去信心，而是出于管線調(diào)整考慮。
除了MEDI9253外，阿斯利康還放棄了另一款I(lǐng)L-12療法MEDI1191的開發(fā)權(quán)益，將其歸還至Moderna。
除了被MNC拋棄外，IL-12也曾被一些小型biotech終止研發(fā)，包括Regulon的LipoV120以及Armo的AM0012等。作為一種細(xì)胞因子，IL-12的開發(fā)長期難以取得實質(zhì)性突破。此次吉利德逆勢押注，尚不知未來如何。
吉利德在抗腫瘤領(lǐng)域能否"大力出奇跡"
在2022年的公司前景展望中，吉利德宣布，到2030年，公司要有三分之一的收入來自抗腫瘤管線。然而，吉利德向抗腫瘤創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的道路卻并不平坦。
2023年7月，吉利德宣布終止其 CD47單抗 Magrolimab聯(lián)合化療藥阿扎胞苷用于高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床III期ENHANCE試驗。做出該決定的原因是ENHANCE試驗的中期分析未達(dá)到主要終點。
Magrolimab由Forty Seven 公司研發(fā)，作為一款CD47療法中具有代表性的候選產(chǎn)品，其通過干擾巨噬細(xì)胞上的SIRP受體識別 CD47，從而促使巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。2020年，吉利德以49億美元收購Forty Seven，獲得Magrolimab，進(jìn)入CD47靶點研發(fā)的第一梯隊。
不過，由于安全性等原因，Magrolimab的研發(fā)進(jìn)展一直不太順利。除了終止ENHANCE試驗外，吉利德還終止了magrolimab的兩項血液瘤臨床試驗。
最終，吉利德宣布不再進(jìn)一步開發(fā)magrolimab用于治療血液瘤的研究。
吉利德在腫瘤治療領(lǐng)域遭遇的另一個打擊和ADC產(chǎn)品Trodelvy有關(guān)。2020年9月，吉利德斥資210億美元收購Immunomedics，獲得對方核心資產(chǎn)Trop-2 ADC藥物Trodelvy。當(dāng)時，Trodelvy已獲FDA批準(zhǔn)用于HR+/HER2-乳腺癌的治療。不過在乳腺癌領(lǐng)域，Trodelvy要面臨來自第一三共的DS-8201的競爭。由于Trodelvy的臨床表現(xiàn)并不出色：在無進(jìn)展生存期上，僅比化療組中位數(shù)改善了1.5個月。因此Trodelvy的商業(yè)化前景有待觀察。
而在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥上，Trodelvy在治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的III期臨床試驗中未達(dá)到總生存期（OS）的主要終點。
雖然在抗腫瘤領(lǐng)域的布局挫折重重，但吉利德并未氣餒。今年3月，吉利德與荷蘭生物技術(shù)公司Merus簽訂協(xié)議，雙方將共同開發(fā)靶向新型雙重腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的三特異性抗體。根據(jù)協(xié)議，Merus將有權(quán)獲得5600萬美元預(yù)付款和2500萬美元股權(quán)投資。在所有潛在項目中，Merus還有資格獲得高達(dá)15億美元付款以及銷售版稅等。
可以說，吉利德在腫瘤創(chuàng)新藥的拓展方面決心十足，最終能否憑借重金布局"大力出奇跡"，目前來看，仍充滿諸多不確定性。
參考：
1. https://ir.xiliotx.com/news-releases/news-release-details/gilead-and-xilio-announce-exclusive-license-agreement-tumor
2. John George Knecht et al., A first-in-human study of XTX301, a masked, tumor-activated interleukin-12 (IL-12), in patients with advanced solid tumors.. JCO 41, TPS2672-TPS2672(2023). DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS2672
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