藥品短缺其實并不是一件罕見的事情，但各個國家和地區(qū)藥品短缺的原因也都各不相同，尤其是在全球醫(yī)藥市場供應(yīng)最完善同時也是最復(fù)雜的美國市場，其藥品短缺問題一直存在，但在今年美國藥品短缺問題已達歷史新高，根據(jù)美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP）收集的數(shù)據(jù)，截至2024年第一季度，目前的藥物短缺總數(shù)超過了2014年創(chuàng)下的320種藥物短缺的歷史記錄，也是自2001年ASHP開始追蹤藥物短缺以來的最高記錄。

圖1：美國市場短缺藥物數(shù)量十年變化趨勢（來自ASHP）

       目前在美國，藥物短缺現(xiàn)象已經(jīng)橫跨多個治療領(lǐng)域，從急救注射劑到糖尿病治療藥物等，ASHP首席執(zhí)行官Paul Abramowitz在一份聲明中表示，幾乎所有類別的藥物都面臨著容易出現(xiàn)短缺的情況。一些最為令人擔憂的短缺涉及非專利無菌注射藥物，包括癌癥化療藥物以及存放在醫(yī)院急救車和手術(shù)區(qū)的急救藥物，目前注射劑占所有短缺藥物的50%左右，是藥物短缺的重災(zāi)區(qū)。

       造成美國目前藥物短缺的窘境的原因眾多，既有以原輔包、制劑生產(chǎn)或產(chǎn)能不足等問題導致的制造供應(yīng)問題，又有一些工廠由于不符合監(jiān)管GMP要求導致工廠關(guān)閉或整改的監(jiān)管性問題，也有由于藥物產(chǎn)品市場價格以及所得利潤過低供應(yīng)商停止生產(chǎn)的市場性問題，當然也有以FDA、DEA（美國緝毒局）甚至是國會等各部門的內(nèi)部博弈問題，眾多復(fù)雜的原因交織在一塊，造成了目前美國藥物短缺現(xiàn)象嚴重的現(xiàn)象。

       01 何以至此

       一邊是以司美格魯肽們?yōu)榇淼腉LP-1們供不應(yīng)求，禮來和諾和諾德不斷加碼擴建產(chǎn)能來解決短缺問題，一邊是以沙丁胺醇為代表的仿制藥，即使是數(shù)百萬患有哮喘和慢性阻塞性肺病的美國患者的關(guān)鍵藥物，但依舊處在無人生產(chǎn)的窘境之下，兩相對比，也反映出了仿制藥處于無利可圖的尷尬境遇中。

       美國仿制藥的供應(yīng)鏈以及價值鏈極其復(fù)雜，涉及到眾多參與者，仿制藥需要經(jīng)過龐大的跨國供應(yīng)鏈和復(fù)雜的生產(chǎn)、分銷和采購模式才能最終到達病人手中。而在高度市場化競爭的美國市場，眾多仿制藥的低利潤導致了供應(yīng)鏈的不穩(wěn)定性，從而增加了藥物短缺的風險，仿制藥供應(yīng)鏈上的每一環(huán)--包括生產(chǎn)商、中間商和醫(yī)療保健組織，都很難做到獨善其身。

圖2：美國仿制藥供應(yīng)鏈（來自參考資料4）

       藥物終究也還是一款商品，熙熙攘攘皆為利往，目前由于眾多仿制藥的低銷量以及不可預(yù)測的銷量、價格和利潤，這大大降低了生產(chǎn)商對于仿制藥投入的積極性，即使已經(jīng)獲批上市，商業(yè)化后高昂的廠房設(shè)備以及法規(guī)維護成本，也讓生產(chǎn)商們望而卻步，與其和其他競爭廠家們卷價格賠錢賺吆喝，還不如來個了斷及時放棄生產(chǎn)。

       與此同時，對于美國國內(nèi)流通的仿制藥而言，不管是上游的起始物料、中間體還是原料藥，還是終端的制劑均需要依賴于本土以外的國家，尤其是印度和中國，這也造成了美國仿制藥也容易受到國際經(jīng)濟以及地緣政治的影響，這也在一定程度會影響到仿制藥供應(yīng)。

       此外，美國仿制藥依托集團采購組織(Group Purchasing Organization，GPO) 和藥品福利管理(Pharmacy Benefit Management，PBM) 實現(xiàn)了以量換價。GPO主要針對各類醫(yī)療機構(gòu)的用藥，通過整合醫(yī)療機構(gòu)的用藥需求進行議價，將院內(nèi)仿制藥價格控制在相對合理低廉的水平。PBM則通過設(shè)置處方集對處方進行審核來影響藥品用量，進而代表支付方與藥企談判，2016年美國70%的處方由 PBM處理。GPO和PBM通過整合需方需求，充分議價擠壓仿制藥價格水分，使美國的仿制藥價格維持在一個較低水平并且呈現(xiàn)不斷下降的趨勢。

       三大GPO (Vizient、Premier和HealthTrust）控制著美國約2500億美元的醫(yī)療采購，約占整個市場的90%，這也導致了如果仿制藥生產(chǎn)商不能從三巨頭那里贏得其低利潤產(chǎn)品的唯一來源合同之一，他們就沒有辦法進入醫(yī)院，進而陷入惡性循環(huán)。即使進入醫(yī)院，也有可能面臨著后期因價格過低無法進行生產(chǎn)，醫(yī)院又沒有備選供應(yīng)商，從而導致斷供短缺。

       FDA作為全球藥品審評的最高殿堂，對于藥品的監(jiān)管自然也是嚴之又嚴，仿制藥生產(chǎn)需要符合cGMP是必須要遵守的，但打造符合cGMP的生產(chǎn)體系的投入是巨大的，而生產(chǎn)商有可能通過盡量減少對提升產(chǎn)品質(zhì)量的投入來降低成本，最終導致質(zhì)量問題被FDA抓包，進而引發(fā)供應(yīng)中斷和短缺，也是理所當然的。

       02 何以解決

       根據(jù)4月份美國健康與社會服務(wù)部（HHS）發(fā)布的一份白皮書，其目前采取一系列措施來增強市場韌性與冗余性，包括支持關(guān)鍵成分和藥物的生產(chǎn)，至今已投資5億美元用于支持API的生產(chǎn)，并且正在研究如何推動基本藥物及其關(guān)鍵成分在美生產(chǎn)。同時，HHS還在制定相關(guān)政策，考慮通過醫(yī)保支付的方式，由醫(yī)院建立藥品緩沖庫存，提升短缺藥品的供應(yīng)穩(wěn)定性。

       FDA對藥品短缺問題的應(yīng)對則更多側(cè)重于從各種來源獲取信息，以確定短缺是否存在或可能出現(xiàn)，并據(jù)此來制定、實施相關(guān)計劃，幫助減輕或防止短缺帶來的影響。同時FDA也在制定一個質(zhì)量管理成熟度評估體系，該體系將建立指標，用于評估生產(chǎn)商為提升供應(yīng)穩(wěn)定性采取的各項管理措施，可為采購商、供應(yīng)商和消費者提供采購決策依據(jù)。

       與此同時，為了進一步提高透明度，F(xiàn)DA創(chuàng)建了一個網(wǎng)頁，匯編了各種FDA檢查相關(guān)數(shù)據(jù)，包括FDA檢查、合規(guī)、召回和進口行動的詳細信息，該網(wǎng)頁同時也會公布FDA警告信，向公眾提供了FDA檢查的概述和檢查結(jié)果的合規(guī)性審查，包括在哪里找到檢查分類信息和行動，以便生產(chǎn)商們可以更好地了解FDA的質(zhì)量監(jiān)督過程。

圖3：FDA網(wǎng)頁截圖（https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/pharmaceutical-inspections-and-compliance）

       政府直接進行干預(yù)也是必不可少的，有藥企高管發(fā)文倡議，政府應(yīng)該通過稅收政策激勵現(xiàn)有企業(yè)進行生產(chǎn)，而不是重新建設(shè)新的生產(chǎn)場地，應(yīng)該加強利用現(xiàn)有的國內(nèi)產(chǎn)能；并且還應(yīng)該在監(jiān)管方面提供一定的靈活性。

       03 把握機遇

       美國藥物短缺對國內(nèi)藥企而言是機會嗎，筆者認為機會當然是存在的，但也不必過度夸大。

       眾所周知，在2023年3月，由于抗癌藥物順鉑的嚴重短缺，F(xiàn)DA甚至曾經(jīng)向中國藥企齊魯制藥開放窗口，齊魯制藥的順鉑注射液被FDA緊急批準出口美國，而背后的原因，是去年11月FDA檢查出順鉑注射液主要生產(chǎn)商--一家印度生產(chǎn)企業(yè)存在嚴重質(zhì)量問題，被FDA予以進口禁令處理，造就了齊魯制藥的順鉑注射液順理成章的打開美國市場。

       這又回到了老生常談的話題，那便是中國仿制藥企同印度仿制藥企的競爭，盡管美國仿制藥的競爭也很激烈，但美國市場的藥價仍然明顯高于全球平均水平。相比之下，加拿大、法國、德國和意大利的仿制藥價格大約只有美國的60%，而日本的仿制藥價格更是只有美國的40%。這意味著，如果想成為靠仿制藥在全球范圍內(nèi)賺取利潤，美國市場是必須要啃下的硬骨頭，而目前在美國仿制藥市場，仍然沒有聽到太多來自中國的聲音。

       以2023年營收額計算，Teva以158.46億美元的營收，成為全球最大的跨國仿制藥公司。在全球營收前十的跨國仿制藥公司中，有半數(shù)來自于印度，目前來說兩方的國際化差距是巨大的，但隨著2016年以來，中國仿制藥加快出海步伐，獲批數(shù)量大幅增加，不斷獲得國際主流市場認可。據(jù)中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會發(fā)布的《中國醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)濟運行報告》，2019年、2020年、2022年，我國藥企獲得的ANDA批文數(shù)分別為86個、96個、73個。另外，2023年上半年，ANDA批文數(shù)為34個。中國仿制藥出海數(shù)量增加，國際市場對其質(zhì)量認可度增強。同時，雖然中國仿制藥在美國市場的份額相對較小，但近年來已在逐漸增長，未來仍有較大放量空間。

       目前以華海、恒瑞、人福等為代表的藥企已經(jīng)在美國市場取得了一些優(yōu)異成績，以華海為例，根據(jù)其年報數(shù)據(jù)顯示，2023 年，華海獲批 ANDA 文號 8 個，目前已經(jīng)在美國市場的獲得批準ANDA數(shù)量也已經(jīng)超過了90個，據(jù)美國 IQVIA 統(tǒng)計，華海美國市場銷售的被納入統(tǒng)計的 58 個產(chǎn)品中，有 32 個產(chǎn)品的市場份額占有率位居前三，其中 14個產(chǎn)品市場份額占有率位居第一，2023 年華海美國制劑業(yè)務(wù)實現(xiàn)銷售收入較上年同期增長 50.36%，這也是華海厚積薄發(fā)所取得的不易成績，值得所有想要走全球化道路的國內(nèi)藥企學習，而如何利用信息資源，在機會來臨前把握住，也是所有國內(nèi)藥企需要思考的。

       參考資料：

       1. Drug Shortages Statistics，from https://www.ashp.org/；

       2. Drug Shortages in the U.S. 2023，from IQVIA；

       3. As drug shortages reach record highs, regulators float next steps，from pharmavoice；

       4. White Paper: Policy Considerations to Prevent Drug Shortages and Mitigate Supply Chain Vulnerabilities in the United States，U.S Department of Health and Human Services；

       5. 錦緞：中國仿制藥為何打不進美國市場？