如果有人問誰是近幾年內(nèi)全球醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)關(guān)注度最高的公司，答案清單里一定少不了因新冠mRNA疫苗大放異彩的Moderna和BioNTech，兩家公司各自管線下的mRNA疫苗讓其在幾年時(shí)間賺得盆滿缽滿，也迅速將Moderna和BioNTech推向了聚光燈下。然而在后疫情時(shí)代，兩家公司的營(yíng)收也自然而然的直接發(fā)生了斷崖式下滑，Moderna和BioNTech都不約而同地站在了轉(zhuǎn)型的十字路口。

       首先是Moderna，根據(jù)其最新的二季度財(cái)報(bào)顯示，Moderna二季度收入為2.41億美元，同比下降30%，凈虧損12.79億美元，上年同期營(yíng)收為3.44億美元。公司營(yíng)收下降主要原因?yàn)槠湫鹿谝呙玟N售額同比下降37%。目前其現(xiàn)金及投資資產(chǎn)108億美元，預(yù)計(jì)到年底降至90億美元。此外，Moderna大幅下調(diào)了全年業(yè)績(jī)預(yù)期，預(yù)計(jì)2024全年?duì)I收為30-35億美元，此前預(yù)期為40億美元，和巔峰期兩百億美元營(yíng)收相差甚遠(yuǎn)。

       BioNTech的營(yíng)收表現(xiàn)也是不容樂觀，其2024上半年財(cái)報(bào)顯示BioNTech 2024H1營(yíng)收為3.163億歐元，同比下降78.1%，收入大幅度下降的主要原因自然也是新冠疫苗在全球范圍內(nèi)的銷售下降。但無論對(duì)于Moderna還是BioNTech而言，兩家公司在近兩年時(shí)間內(nèi)其實(shí)并沒有停止前進(jìn)的步伐，在研發(fā)上也是花重金投入，從兩家公司的研發(fā)管線上也可以看出這一點(diǎn)，但mRNA領(lǐng)域距離下一次重大突破，或許仍還有一段漫長(zhǎng)的距離，兩家公司在十字路口嘗試的時(shí)間，也還需要更多的耐心去等待。

       01 RSV領(lǐng)域受挫

       RSV是一種常見的呼吸道病毒，據(jù)估計(jì)每年導(dǎo)致全球超過300萬名患者住院，超過2.6萬名患者死亡。自20世紀(jì)60年代以來，開發(fā)RSV疫苗一直是世界衛(wèi)生組織（WHO）的一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)。但目前仍有大量醫(yī)療需求未得到滿足。自從1998年FDA批準(zhǔn)RSV F蛋白抑制劑單克隆抗體Synagis（palivizumab）至2023年，未有新的治療產(chǎn)品面世。

       據(jù)估計(jì)，2024年全球RSV疫苗和抗體市場(chǎng)的規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到26.1億美元。2024-2030年，RSV產(chǎn)品銷售額預(yù)計(jì)將以31.65%的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）增長(zhǎng)，屆時(shí)銷售額將達(dá)到135.9億美元。在去年之前，RSV疫苗領(lǐng)域算得上的絕 對(duì)的藍(lán)海賽道，而在2023年之后，就已經(jīng)先后有包括GSK，輝瑞以及Moderna開發(fā)的三款RSV疫苗先后獲批面世。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)以及作為MNC強(qiáng)大的商業(yè)化能力，GSK以及輝瑞各自開發(fā)的RSV疫苗Arexvy以及Abrysvo在首 個(gè)商業(yè)化年度便取得了極其優(yōu)秀的成績(jī)，2023年，Arexvy為GSK貢獻(xiàn)12.38億英鎊（約合15.70億美元），輝瑞的Abrysvo銷售額則為8.9億美元，約為GSK的一半，這也不免讓人對(duì)Moderna的RSV疫苗寄予厚望。今年5月底，其mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防60歲或以上成人RSV感染和急性呼吸疾病，為全球首 款mRNA類型的RSV疫苗。該項(xiàng)上市批準(zhǔn)基于一項(xiàng)臨床III期數(shù)據(jù)——mRESVIA對(duì)RSV下呼吸道疾?。↙RTD）的初始效力為83.7%。

       圖1：三款RSV疫苗技術(shù)路線以及保護(hù)效力對(duì)比（參考自中航證券）

       盡管順利獲得FDA批準(zhǔn)，以及具備使用便攜式預(yù)充針給藥的臨床優(yōu)勢(shì)，但投資者似乎并沒有買賬。臨床數(shù)據(jù)顯示mRESVIA在18個(gè)月后預(yù)防出現(xiàn)兩種或兩種以上癥狀的RSV相關(guān)LRTD的有效性為50.3%，在同一時(shí)間段內(nèi)預(yù)防出現(xiàn)至少三種癥狀的更嚴(yán)重感染的有效性為49.9%。對(duì)比早上市一年的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手GSK和輝瑞的預(yù)防效果來看，GSK的疫苗Arexvy（6.7月）數(shù)據(jù)顯示LRTD風(fēng)險(xiǎn)降低82.6%，單劑次Arexvy在18個(gè)月中位隨訪時(shí)間內(nèi)，總體保護(hù)效力達(dá)到74.5%。基于此，路透社分析師只給出了首年1.6億美金的銷售預(yù)測(cè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于GSK以及輝瑞的產(chǎn)品。

       隨著美國(guó)疾病控制中心（CDC）在今年6月宣布只建議75歲及以上所有人、60-74歲的高風(fēng)險(xiǎn)群體接種RSV疫苗，無疑又給了Moderna沉重一擊，剛上市就要面臨適應(yīng)人群縮小，不僅讓mRESVIA的未來更加充滿了不確定性，也讓手上目前僅僅只有兩款產(chǎn)品的Moderna更加迷茫。

       02 死磕腫瘤賽道

       好漢不提當(dāng)年勇，僅僅在兩年之前，COVID-19 疫苗銷售達(dá)到頂峰時(shí)，BioNTech 的年?duì)I收分別接近 210 億美元和 190 億美元，現(xiàn)在也不得不和Moderna一樣，繼續(xù)要找到下一個(gè)產(chǎn)品接棒。但和Moderna不同的是，同樣處于轉(zhuǎn)型中的BioNTech明顯將重心放到了腫瘤賽道上。

       在mRNA領(lǐng)域上有多年技術(shù)沉淀的BioNTech，基于大規(guī)模人群使用驗(yàn)證的mRNA技術(shù)平臺(tái)以及早前mRNA腫瘤疫苗研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，BioNTech致力于在傳染病領(lǐng)域之外著力布局腫瘤藥管線，尤其是腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑和腫瘤靶向療法與mRNA腫瘤疫苗協(xié)同發(fā)展，如CAR-T+mRNA疫苗、免疫療法+mRNA疫苗以及免疫療法+ADC+mRNA疫苗的聯(lián)合應(yīng)用，目標(biāo)在于打造治愈性的抗腫瘤方案。

       圖2：BioNTech腫瘤研發(fā)策略（來自BioNTech官網(wǎng)）

       疫情賺的盆滿缽滿的BioNTech，現(xiàn)金流也自然十分充裕，其賬上現(xiàn)金及投資者資產(chǎn)還有185億歐元，這也讓BioNTech在管線推進(jìn)上可以全速前進(jìn)。在同外部公司的合作上，BioNTech更是火力全開，其中國(guó)內(nèi)的Biotech公司更是成為BioNTech “進(jìn)貨”的熱門對(duì)象，2023 年以來，BioNTech 已先后與映恩生物、華東醫(yī)藥旗下道爾生物、普米斯生物、宜聯(lián)生物、藥明生物、三迭紀(jì) 6 家中國(guó)公司先后達(dá)成了 10 項(xiàng)不同類型的授權(quán)合作。其中，BioNTech 與映恩生物、宜聯(lián)生物曾先后兩次合作，而與普米斯生物更是三度合作。

       從合作的產(chǎn)品來看，BioNTech從中國(guó)公司引進(jìn)的產(chǎn)品類型主要是ADC和雙抗藥物，包括HER3 ADC、B7-H3 ADC、Trop2 ADC、以及 CCR8/TIGIT 雙抗、PD-L1/VEGFA 雙抗，適應(yīng)癥領(lǐng)域也都是腫瘤賽道。除了中國(guó)，BioNTech 也已經(jīng)和包括 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 在內(nèi)多家國(guó)外公司分別達(dá)成了合作，涉及的產(chǎn)品包括 TCR-T 療法、CAR-T 療法、單特異性抗體等等。通過合作來豐富其腫瘤產(chǎn)品管線，BioNTech 表示從2026到2030 年將有 10 個(gè)癌癥適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)，值得業(yè)界繼續(xù)關(guān)注。

       BioNTech近日宣布，其首 個(gè)mRNA癌癥疫苗候選藥物BNT111與再生元的PD-1抑制劑Libtayo在一項(xiàng)二期黑色素瘤臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的療效。這一進(jìn)展為該組合療法未來的進(jìn)一步研究和潛在應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。初步結(jié)果顯示與歷史對(duì)照組相比，BNT111與Libtayo聯(lián)合治療顯著提高了總體反應(yīng)率（ORR），并且這種提高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。雖然次要終點(diǎn)（如無進(jìn)展生存期和總體生存期）數(shù)據(jù)在主要分析時(shí)尚未成熟，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)跟蹤這些數(shù)據(jù)，并在未來的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布更詳細(xì)的結(jié)果。BNT111誕生于BioNTech完全擁有的FixVac平臺(tái)，該平臺(tái)利用四種mRNA 編碼的腫瘤相關(guān)抗原的固定組合，旨在觸發(fā)針對(duì)表達(dá)一種或多種相應(yīng)腫瘤抗原的癌細(xì)胞的先天性和腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)。

       與此同時(shí)，BioNTech 引進(jìn)的產(chǎn)品也在穩(wěn)步推進(jìn)狀態(tài)，其從映恩生物（DualityBio）引進(jìn)的國(guó)HER ADC BNT323/DB-1303獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)或治療后病情進(jìn)展的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。BNT323/DB-1303在HER2陽性的晚期子宮內(nèi)膜癌患者中進(jìn)行的1/2期臨床研究獲得了令人鼓舞的初步數(shù)據(jù)，因此獲得了這一資格認(rèn)定，目前正在進(jìn)行針對(duì)激素受體（HR）陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者3期臨床研究（NCT06018337）。

       BNT327/PM8002(PD-L1xVEGF)是BioNTech和普米斯合作開發(fā)的人源化抗PD-L1 VHH的抗VEGF-A抗體候選藥物。BNT327/PM8002目前正在中國(guó)的幾項(xiàng)2/3期研究中進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)估該候選藥物作為單一療法或在各種適應(yīng)癥下與化療聯(lián)合使用的有效性和安全性。

       在個(gè)性化mRNA疫苗平臺(tái)建設(shè)上，BioNTech正在建立一個(gè)規(guī)模化、AI驅(qū)動(dòng)且以人為本的生物技術(shù)公司，采用AI加速藥物設(shè)計(jì)和新藥疫苗候選物開發(fā)，擴(kuò)大高性能GPU集群，并開展量子計(jì)算研究。BioNTech通過收購(gòu)InstaDeep和引入新的臨床階段候選藥物加強(qiáng)AI能力?？赡芡ㄟ^個(gè)性化疫苗消除多克隆殘留病灶，產(chǎn)生長(zhǎng)期影響；通過同時(shí)針對(duì)多個(gè)抗原實(shí)現(xiàn)多特異性活性。力求在多種情況下，包括突變負(fù)荷低和冷腫瘤類型的癌癥，將個(gè)性化癌癥疫苗引入輔助治療階段。

       03 堅(jiān)持做正確的事情

       熟悉Moderna和BioNTech兩家公司的朋友一定不會(huì)陌生，兩家公司的成功并不是一蹴而就的，在成立后的數(shù)十年時(shí)間里都伴隨著mRNA技術(shù)一直處于坐冷板凳默默無名的狀態(tài)，無論對(duì)于創(chuàng)始人還是對(duì)于身后的投資者而言，壓力都是巨大的。但也正因?yàn)橐咔榈牡絹恚孧oderna和BioNTech迅速抓住機(jī)會(huì)聲名鵲起。

       目前全球醫(yī)藥依然處于資本寒冬狀態(tài)，Moderna和BioNTech仍然是幸運(yùn)的，因新冠疫苗積攢下來的大量資金讓這兩家公司可以繼續(xù)大刀闊斧的投入產(chǎn)品研發(fā)，繼續(xù)加速轉(zhuǎn)型之路。盡管飽受質(zhì)疑，但不可否認(rèn)的是Moderna仍然已經(jīng)又推出了一款商業(yè)化品種，且在進(jìn)度上是全球第三，而BioNTech看上去似乎要在腫瘤領(lǐng)域死磕到底。兩家公司面臨的現(xiàn)實(shí)是一致的，那就是需要從一家純粹的Biotech公司繼續(xù)進(jìn)化，時(shí)間尚屬充裕，Moderna和BioNTech的思路依然是去做正確的事情。

       參考來源：

       1.Despite J&J’s exit, Big Pharma is closing in on a launch of the first RSV vax this year；

       2.Pfizer, GSK and Moderna execs remain optimistic about RSV vaccines despite CDC blowback；

       3.Moderna expects CDC to view its RSV vaccine as equal to rival shots；

       4.同寫意：Q2最慘玩家，Pharma夢(mèng)碎了嗎？

       5.Can BioNTech sustain a post-COVID mRNA pipeline? Oncology is the next hope.