隨著行業(yè)對(duì)于罕見病領(lǐng)域的不斷關(guān)注以及投入，近幾年罕見病藥物也不斷迎來重大突破，在過去四五年的時(shí)間里，美國FDA批準(zhǔn)的孤兒藥數(shù)量（美國《孤兒藥法案》將罕見病定義為在美國影響不到 20 萬人的任何疾病或病癥）已經(jīng)占到了創(chuàng)新藥批準(zhǔn)總數(shù)的一半以上，在這背后離不開以FDA為代表的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的審評(píng)支持，更離不開產(chǎn)業(yè)界對(duì)于罕見病藥物的不斷投入。       

圖1：FDA2010年-2023年批準(zhǔn)的孤兒藥占創(chuàng)新藥批準(zhǔn)比例（FDA官方數(shù)據(jù)）     

       但終究罕見病藥物開發(fā)公司需要在藥物的商業(yè)推廣中尋求平衡和利潤，由于罕見病領(lǐng)域患者實(shí)屬有限，在一定程度上也直接導(dǎo)致了近幾年一款又一款天價(jià)藥物的誕生。在今年上半年，Orchard Therapeutics的早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）一次性基因療法Lenmeldy獲FDA批準(zhǔn)上市，定價(jià)425萬美元，一舉成為了全球當(dāng)前最昂貴的藥物。盡管Lenmeldy的批準(zhǔn)為MLD的患者帶來了曙光，但其如此高昂的定價(jià)相信一定會(huì)讓患者望而卻步，而在一款又一款天價(jià)藥物的誕生的背后，不僅是讓患者以及支付體系望而卻步，也讓開發(fā)公司的商業(yè)化舉步維艱，這一切也都反映出了所有行業(yè)參與者的無奈。       

       01 盤點(diǎn)全球最昂貴的五款藥物      

        No.1 Lenmeldy--425萬美元/劑       

       Lenmeldy (atidarsagene autotemcel)是一款基因療法藥物，由Orchard Therapeutics開發(fā)，2024年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）。MLD是一種影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的使人衰弱的罕見遺傳疾病。是由一種名為芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，導(dǎo)致細(xì)胞中硫酸鹽（脂肪物質(zhì)）的蓄積。這種蓄積會(huì)對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的喪失甚至早亡。據(jù)估計(jì)在美國每40000人中就有一人患有MLD。MLD沒有治愈方法，治療通常側(cè)重于支持性護(hù)理和癥狀管理。       

       Lenmeldy是一種一次性、個(gè)性化單劑量輸注，由患者自身造血干細(xì)胞（HSC）制成，這些干細(xì)胞經(jīng)過基因修飾，包括ARSA基因的功能拷貝。從患者身上收集干細(xì)胞，并通過添加ARSA基因的功能拷貝進(jìn)行修飾。經(jīng)過修飾的干細(xì)胞被輸回患者體內(nèi)，在骨髓中植入（附著和繁殖）。經(jīng)過修飾的干細(xì)胞為身體提供產(chǎn)生ARSA酶的骨髓（免疫）細(xì)胞，ARSA酶有助于分解有害的硫酸鹽蓄積，并可能阻止MLD的進(jìn)展。在治療之前，患者必須接受高劑量化療，去除骨髓中細(xì)胞，以便用Lenmeldy中的修飾細(xì)胞替換。      

       在歐洲Lenmeldy的定價(jià)策略略低于美國，數(shù)據(jù)顯示其德國為定價(jià)約為240萬美金/劑，英國則為310萬美金。到目前為止，Lenmeldy 已在意大利、丹麥、德國、英國、法國、挪威和荷蘭等國家獲得了市場準(zhǔn)入，但銷售額僅僅只有1270萬美金，這意味著只有極少數(shù)患者獲得了治療。盡管如此，GlobalData還是預(yù)計(jì)這款藥物在2029年可以達(dá)到1億美金的收入。       

       No.2 Hemgenix--350萬美金/劑；Beqvez--350萬美金/劑     

       在Lenmeldy獲批之前，同為基因療法的Hemgenix是全球價(jià)格最高的藥物。2022年11月22日，CSL Behring和unique的B型血友病基因療法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首 個(gè)獲批治療這種罕見疾病的基因療法。據(jù)悉，該藥每劑的價(jià)格高達(dá)350萬美元，是彼時(shí)全球最昂貴的藥物。血友病B（hemophilia B，HB）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，由凝血因子Ⅸ基因突變導(dǎo)致凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏的一種疾病。       

       Beqvez由輝瑞開發(fā)在今年4月獲得FDA批準(zhǔn)，同樣也是一款用于治療B型血友病基因療法，而作為第二款獲批用于此適應(yīng)癥的基因療法，Beqvez的定價(jià)同樣也是350萬美金/劑。根據(jù)報(bào)道，Hemgenix在截止至2023年6月的全年中，收入接近12億美元；在2023年7-12月的半年中，銷售額約為6.62億美元。根據(jù)CSL的2024H2半年報(bào)，患者和群體對(duì)于Hemgenix的興趣正在增加。Beqvez作為后來者，價(jià)格上Beqvez與Hemgenix持平（均為350萬美元），Beqvez有希望在輝瑞的加持下交出不錯(cuò)的商業(yè)化成績。       

       一般來說，血友病基因療法的成本及其為患者和社會(huì)提供的價(jià)值一直受到嚴(yán)格審查，特別是從傳統(tǒng)療法過渡到新的基因療法時(shí)更是如此。 但根據(jù)臨床與經(jīng)濟(jì)審查研究所（ICER）的報(bào)告，在評(píng)估了 Hemgenix 等血友病基因療法與因子 IX 和 VIII 預(yù)防療法相比的臨床療效和價(jià)值后，ICER認(rèn)為它們具有成本效益。      

       No.3 Elevidys--320萬美金       

       和上述三款藥物一樣的是，Elevidys同樣也是一款基因療法。2023年6月，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA加速批準(zhǔn)基因療法Elevidys上市，這是一種基于腺相關(guān)病毒的基因療法，用于治療4至5歲杜氏肌營養(yǎng)不良癥(duchenne muscular dystrophy, DMD)兒童患者。Elevidys是一種基因替代療法，通過將正常的基因輸注到患者體內(nèi)，幫助患者持續(xù)產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個(gè)通過加速批準(zhǔn)上市的體內(nèi)基因療法，今年6月Elevidys也獲得了FDA的完全批準(zhǔn)。       

       DMD病理過程中的關(guān)鍵蛋白--抗肌萎縮蛋白的編碼基因尺寸巨大，這對(duì)基因療法的遞送提出了技術(shù)挑戰(zhàn)。Elevidys所表達(dá)的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白，克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉(zhuǎn)基因的強(qiáng)力表達(dá)。這種療法使用了從非人靈長類動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體進(jìn)行遞送，不會(huì)穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在前期臨床推進(jìn)并不是一帆風(fēng)順的情況下，Elevidys還是交出了不俗的商業(yè)化答卷，自2023年6月推出以來銷售額超2億美元，在2024 H1銷售額達(dá)到了2.56億美元，未來有希望突破十億美元大關(guān)。       

       No.4 Lyfgenia--310萬美金/劑       

       2023年12月8日，藍(lán)鳥生物（bluebird）開發(fā)的細(xì)胞基因療法Lyfgenia獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療 12 歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 患者，定價(jià)也是高昂的310萬美金。Lyfgenia同樣也是一款基于慢病毒載體的細(xì)胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永 久添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細(xì)胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結(jié)合能力，限制紅細(xì)胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。      

       在藍(lán)鳥生物公布的一項(xiàng)為期24個(gè)月、涉及12至50歲鐮刀型細(xì)胞貧血病和VOE病史患者的單臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性與有效性良好，該臨床研究對(duì)Lyfgenia輸注后6至18個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)VOE完全消退（VOE-CR）的患者進(jìn)行了跟蹤研究，結(jié)果顯示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治療，其中的28位（88%）成功達(dá)到了VOE-CR，這其中包括了8例青少年患者。       

       但令人遺憾的是，在藍(lán)鳥生物公司運(yùn)營舉步維艱的同時(shí)，Lyfgenia的商業(yè)化表現(xiàn)也是一言難盡。在獲得FDA批準(zhǔn)半年之后，Lyfgenia才終于迎來自己在美國治療的第一例患者，受此消息影響，藍(lán)鳥的股價(jià)當(dāng)日上漲11.14%，回升至1美元/股，勉強(qiáng)止住了之前跌落至1美元以下的頹勢，Lyfgenia的未來無疑也蒙上了一層陰影。       

       No.5 Skysona--300萬美金/劑       

       Skysona同樣由藍(lán)鳥生物開發(fā)，其是一款造血干細(xì)胞慢病毒體外基因療法，于2021年7月在歐洲獲批上市，但上市不到三個(gè)月，藍(lán)鳥生物就宣布因商業(yè)策略原因退出歐洲市場。2022年9月，該藥獲FDA批準(zhǔn)在美國上市用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）患者。      

       CALD是一類嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)疾病。它雖然罕見，但病情極為兇險(xiǎn)，甚至能威脅到生命。據(jù)估計(jì)，每21000個(gè)男嬰中，就有一名罹患腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD），而大約40%的患者會(huì)出現(xiàn)腦內(nèi)進(jìn)展，即CALD。但CALD在美國也極為罕見，每年只有約50人患病，藍(lán)鳥生物預(yù)計(jì)Skysona每年治療約10名患者，自然也很難指望其有不錯(cuò)的商業(yè)化表現(xiàn)。       

02 昂貴價(jià)格背后

       圖2：全球十大昂貴藥物排名（參考自GlobalData數(shù)據(jù)庫）       

       上文中已經(jīng)盤點(diǎn)了目前全球最為昂貴的五款藥物，根據(jù)GlobalData數(shù)據(jù)庫記錄，目前排在全球十大昂貴藥物6-10名的藥物分別為Roctavian（290萬）、 Rethymic（281萬）、 Zynteglo （280萬）、Zolgensma （232萬）以及 Casgevy（220萬），從這些全球最貴藥物的治療領(lǐng)域來看，多集中于罕見病領(lǐng)域，基因療法帶來了一次性治愈的可能，為患病群體帶來了更多希望。       

       擺在面前的問題也是顯而易見的，昂貴幾乎已成為基因療法的代名詞，讓人望而卻步的高昂價(jià)格幾乎將絕大多數(shù)患者擋在門外，而能最終成功商業(yè)化的罕見病藥物自然也是屈指可數(shù)。一些罕見病療法曾退出區(qū)域市場，甚至全球退市，涉及基因療法Glybera、Zynteglo、Skysona、酶替代療法唯銘贊等。患者群體小、市場小、藥物研發(fā)難度高且研發(fā)成本高，是藥企研發(fā)罕見病藥物熱情不高、罕見病藥物定價(jià)高昂的主要原因。       

       在全球藥價(jià)最高的美國市場，對(duì)罕用藥保障表現(xiàn)為立法先行，市場激勵(lì)，政府出臺(tái)法律法規(guī)，聯(lián)動(dòng)市場參與罕用藥的保障，"兩只手"聯(lián)合建立了世界上罕用藥上市品類最多的美國模式，美國市場自然也造就了一批罕見病藥物的優(yōu)異的商業(yè)化表現(xiàn)如Alnylam或者Sarepta都已經(jīng)踏上或即將踏上10億美元收入的里程碑，羅氏，渤健和諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物累計(jì)創(chuàng)造了超過30億美元的銷售記錄等。       

       和美國相比，我國的的支付體系和藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)差異較大，在醫(yī)保作為最大支付方的我國藥物市場，如此高昂的罕見病藥物價(jià)格也直接給醫(yī)保支付帶來了巨大的壓力。目前，多方共付分擔(dān)機(jī)制在一些地方開始出現(xiàn)，多方主要指包括基本醫(yī)保、商業(yè)保險(xiǎn)、社會(huì)慈善、患者自付和企業(yè)分擔(dān)等在內(nèi)的多種保障渠道，目前來看已經(jīng)初有成效。盡管同發(fā)達(dá)國家相比，中國在罕見病藥物的支付標(biāo)準(zhǔn)上仍存在一定差距，但這一差距會(huì)隨著醫(yī)保政策的完善和支付能力的提升而逐漸縮小。      

       參考資料：

       1. https://www.pharmaceutical-technology.com/analyst-comment/lenmeldy-becomes-worlds-most-expensive-drug/?cf-view&cf-closed；

       2. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/；

       3. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/?cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-closed；

       4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-lyfgenia-first-cell-collection-sickle-cell/715252/；

       5. 典型國家和地區(qū)罕見病用藥保障模式比較及啟示，李樂樂 何曉彤 陳湘妤 李怡璇（中國人民大學(xué)勞動(dòng)人事學(xué)院 北京 100872）；

       6. 保罕見還是保基本？"孤兒藥"支付保障還需多開賽道，中國衛(wèi)生雜志；

       7. 罕見病用藥保障現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，《罕見病研究》 2024, 3 ( 2): 155? 163