近日，兩家向來低調(diào)的本土Biotech與海外藥企的交易，使分子膠降解劑這一賽道再次引來行業(yè)關注。兩家低調(diào)的本土藥企也引起了人們的興趣。頻繁交易背后，暗示了分子膠賽道哪些趨勢？
3.45億美元，嘉越醫(yī)藥授權(quán)美國Erasca公司
5月17日，廣州嘉越醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱"嘉越醫(yī)藥"）發(fā)布公告，公司與美國Erasca就旗下JYP0015項目達成合作，ERASCA將獲得JYP0015中國內(nèi)地和中國港澳之外的全球獨家研究、開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)許可。
嘉越醫(yī)藥將有資格獲得首付及潛在近期付款高達2000萬美元，總計最高達3.45億美元的潛在開發(fā)、商業(yè)化里程碑及全球行使權(quán)付款等，以及凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。
根據(jù)公開信息推測，JYP0015可能是一款Pan-RAS分子膠，其在多種臨床前RAS突變藥效模型中已顯示出很高的抗腫瘤活性，具有很好的DMPK特性及口服生物利用度等。
RAS通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯、細胞生長增殖等來參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是一種非常強的腫瘤驅(qū)動靶點。目前臨床上在研的Ras蛋白降解劑約25種，大多處于臨床前，其中處于臨床階段的Ras分子膠僅RMC-6236一款藥物。RMC-6236是一種新型的口服、非共價 RASMULTI（ON）分子膠，I 期臨床研究顯示：單藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的客觀緩解率（ORR）為 38%，疾病控制率（DCR）為 85%；單藥治療胰腺癌的ORR 為 20%，DCR 為 87%。
此次合作，將促進嘉越醫(yī)藥和Erasca兩家公司更好地為尚未滿足臨床需求的胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌等領域帶來高效的解決方案。
12億美元，達歌生物牽手武田
5月23日，國內(nèi)達歌生物宣布與武田達成合作，主要合作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于腫瘤學、神經(jīng)科學和炎癥領域多個靶點的新型分子膠降解劑。達歌生物將利用自身的GlueXplorer平臺，針對武田選定的特定疾病靶點發(fā)現(xiàn)、驗證和優(yōu)化分子膠降解劑。達歌生物將獲得最高可達12億美元的首付款和潛在里程碑款。
達歌生物主要開發(fā)全新的蛋白降解藥物-分子膠類小分子新藥，公司立足于癌癥、免疫、罕見病等多個領域進行研發(fā)。此次合作，武田也將對達歌生物進行股權(quán)投資。
無論是嘉越醫(yī)藥還是達歌生物，這兩家名不見經(jīng)傳的公司均成立時間不算太長，不過依靠新型分子膠降解劑，兩家公司正在受到越來越多的關注。不僅是Biotech，近年來，MNC也紛紛在分子膠賽道下注。
小分子藥物領域的下一個風口——分子膠
分子膠是蛋白降解的一種，主要通過誘導致病靶蛋白的快速降解發(fā)揮治療作用。蛋白降解又分為PROTAC和分子膠兩大類，其作用原理為將有害或其他不需要的蛋白質(zhì)，通過藥物引導被泛素標記，使其得以在蛋白酶體中銷毀，通過降解目標蛋白質(zhì)，來攻克不可成藥靶點，是小分子藥物研發(fā)的一種開創(chuàng)性策略。
其中分子膠化合物是一種獨特的小分子（<500 Da），其工作原理是通過與一種稱為E3泛素連接酶的酶結(jié)合，改變其表面結(jié)構(gòu)，從而促進其能夠與目標蛋白結(jié)合，隨后E3連接酶會在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈，進而觸發(fā)細胞的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，將目標蛋白質(zhì)分解。
與蛋白降解嵌合體（PROTAC）相比，分子膠由于分子量更小，從而更易于細胞吸收，并且可以在較低劑量下發(fā)揮作用?；谶@些優(yōu)點，分子膠被譽為"小分子藥物領域的下一個風口"，已有成為繼單抗、雙抗、ADC之后又一熱門賽道的趨勢。
分子膠成為MNC押寶之地，仍有問題待解
近年來，許多跨國藥企也在分子膠賽道布局。今年4月，默沙東與Proxygen達成多年研究合作和許可協(xié)議，雙方將共同開發(fā)針對多種治療靶點的分子膠降解劑。
Proxygen是一家專注于開發(fā)各種臨床需求未被滿足適應癥的分子膠降解劑公司。其通過精簡和充分整合尖端基因組學、蛋白質(zhì)組學和生化技術(shù)，開發(fā)了一種高度通用的分子膠降解劑發(fā)現(xiàn)引擎，從而使得分子膠類藥物的發(fā)現(xiàn)過程不再依托于"偶然"發(fā)現(xiàn)，有望改變分子膠類藥物的發(fā)現(xiàn)過程。
鑒于Proxygen在分子膠降解劑領域發(fā)揮的開創(chuàng)性作用，一眾巨頭藥企紛紛與其開展合作。2020年12月，勃林格殷格翰和Proxygen宣布，雙方已達成合作和許可協(xié)議，以識別分子膠降解劑來對抗各種致癌靶標，尤其針對肺癌等。
2022年6月，德國默克（Merck KGaA）宣布與Proxygen簽訂一項戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，雙方將共同開發(fā)分子膠并將產(chǎn)品推入臨床。
同樣在2022年，BMS宣布與生命科學公司Evotec SE將延續(xù)雙方在分子膠降解劑領域的戰(zhàn)略合作。值得注意的是，雙方在分子膠領域的合作始于2018年，他們的合作結(jié)果證明了分子膠降解劑的潛力。
2023年9月，羅氏旗下基因泰克與Orionis Biosciences達成合作，雙方將共同針對重大疾病領域中的挑戰(zhàn)性靶點發(fā)現(xiàn)新型分子膠藥物，包括腫瘤學和神經(jīng)退行性疾病。2023年10月，羅氏再次與分子膠明星公司Monte Rosa Therapeutics達成合作，兩者共同開發(fā)針對癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病不可成藥靶點的分子膠降解劑。
不過盡管分子膠降解劑潛力巨大，巨頭高調(diào)入局，但是面臨的挑戰(zhàn)也不少，最關鍵的就是分子膠目前依然無法實現(xiàn)理性設計，只能從化學結(jié)構(gòu)和底物構(gòu)象進行探索；其次，目前分子膠領域缺乏非CRBN的泛素連接酶用于分子膠和底物多樣性的拓展。人體內(nèi)存在600多種E3連接酶，從中挑選出適合降解特定目標蛋白的連接酶頗具挑戰(zhàn)性，這為發(fā)現(xiàn)新的分子膠增加了難度。
分子膠作為近年來小分子藥物研發(fā)領域的革命性突破，在一定程度上克服了不可成藥難題。當下，創(chuàng)造性開發(fā)新技術(shù)的分子膠公司，尤其得到資本市場的青睞。這些公司為眾多"不可成藥"的靶點提供了潛在的干預手段。希望未來這些技術(shù)能根據(jù)底物結(jié)構(gòu)進行理性設計全新的分子膠，用于降解體內(nèi)大量"不可成藥"的疾病靶點。
參考來源：
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_glue
2. https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche
3. https://www.evotec.com/en
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