近日，明濟(jì)生物將臨床前TL1A抗體的全球權(quán)益以17億美元授權(quán)給艾伯維的消息刷爆朋友圈。同時(shí)，也使得TL1A這一自免靶點(diǎn)再次迎來(lái)業(yè)界關(guān)注。
TL1A即腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A，屬于TNF超家族的一員，通過(guò)與死亡受體3（DR3）結(jié)合激活TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TRADD）介導(dǎo)的信號(hào)通路，以此達(dá)到促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子的分泌或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。
由于TL1A獨(dú)立地介導(dǎo)炎癥和纖維化，與許多免疫和纖維化疾病有關(guān)，包括多種炎癥性疾病如炎癥性腸?。↖BD）、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、哮喘、銀屑病等，以及腸、肺、肝等器官纖維化，如此廣闊的市場(chǎng)空間，使得TL1A成為研發(fā)靶點(diǎn)中的名門(mén)望族，也是MNC重點(diǎn)拿下的對(duì)象。
明濟(jì)生物為何深受青睞？
明濟(jì)生物的FG-M701是靶向TL1A的全人源單克隆抗體，也是一款用于治療IBD的下一代TL1A抗體，尚處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。與第一代TL1A抗體相比，F(xiàn)G-M701通過(guò)獨(dú)特的工程化改造，旨在為炎癥性腸病治療提供更高的療效并減少給藥頻率，具備成為同類(lèi)最佳的潛力。
根據(jù)協(xié)議條款，艾伯維將獲得FG-M701在全球進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)。明濟(jì)生物將獲得1.5億美元的首付款和近期里程碑付款，并有資格獲得后續(xù)高達(dá)15.6億美元的臨床開(kāi)發(fā)、監(jiān)管注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款，以及高達(dá)凈銷(xiāo)售額低兩位數(shù)比例的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
艾伯維通過(guò)獲得FG-M701的相關(guān)權(quán)益，進(jìn)一步鞏固了其在自免領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。目前，在應(yīng)對(duì)修美樂(lè)（TNF-α抑制劑）專(zhuān)利懸崖的時(shí)刻，艾伯維正在到處尋覓一款補(bǔ)位產(chǎn)品。除了艾伯維外，還有默沙東、羅氏、賽諾菲等MNC相繼加入研發(fā)軍備賽。
MNC押寶TL1A藥物研發(fā)
默沙東
去年4月16日，默沙東宣布，公司與生物技術(shù)公司Prometheus Biosciences達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，默沙東將以每股200美元的價(jià)格收購(gòu)Prometheus，對(duì)應(yīng)收購(gòu)總價(jià)約為108億美元。
Prometheus Biosciences的主要候選藥物PRA023是一種針對(duì)TNF類(lèi)配體1A（TL1A）的人源化單克隆抗體，正在開(kāi)發(fā)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）和其他自身免疫性疾病。
在治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)中，PRA023達(dá)到主要終點(diǎn)。即用藥12周治療后，PRA023組中26.5%的患者達(dá)到臨床緩解的主要終點(diǎn)，對(duì)照組僅為1.5%；36.8%的患者達(dá)到內(nèi)鏡改善的次要終點(diǎn)，對(duì)照組僅為6.0%。
在治療中重度CD患者的IIa期APOLLO-CD臨床試驗(yàn)顯示：在PRA023組中，26.0%獲得內(nèi)鏡緩解，對(duì)照組僅為12%。
羅氏
2023年10月23日，羅氏宣布與Roivant Holdings達(dá)成協(xié)議，將收購(gòu)Roivant Holdings子公司Telavant。根據(jù)協(xié)議條款，羅氏將預(yù)付71億美元的收購(gòu)價(jià)格和1.5億美元的近期里程碑付款。
通過(guò)此次交易，羅氏將獲得Roivant的核心藥物管線(xiàn)RVT-3101。這是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，是一種潛在的FIC藥物。
RVT-3101在針對(duì)中至重度UC患者的IIb期研究顯示，245例UC患者接受RVT-3101最佳劑量的受試者經(jīng)過(guò)56周的治療后，有36%實(shí)現(xiàn)了臨床緩解，高于第14周的29%；第56周有50%的最佳劑量受試者顯示內(nèi)鏡改善，高于第14周的36%；第56周有21%的最佳劑量受試者表現(xiàn)出內(nèi)鏡緩解，高于第14周的11%。RVT-3101同時(shí)在進(jìn)行用于克羅恩病的II期臨床試驗(yàn)。
賽諾菲
同樣是在2023年10月，賽諾菲與梯瓦達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)后者的TL1A抗體TEV574。這是一款差異化設(shè)計(jì)的TL1A抗體，能夠阻斷DR3受體但不阻斷DcR3誘餌受體，具有更好的選擇性和更強(qiáng)的生物活性。TEV574目前處于II期臨床階段。
根據(jù)協(xié)議，梯瓦將獲得4.6億歐元（約5億美元）預(yù)付款，以及最高達(dá)9.4億歐元（約10億美元）的里程碑付款。
國(guó)內(nèi)布局TL1A的企業(yè)不多，目前僅有明濟(jì)生物和智翔金泰兩家。根據(jù)公開(kāi)資料，全球目前在研的TL1A藥物也不過(guò)12款，中國(guó)藥企能否在這一黃金賽道彎道超車(chē)？
參考來(lái)源：
·Xu W D, Li R, Huang A F. Role of TL1A in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13.
·Xu, Wang-Dong, Rong Li, and An-Fang Huang. "Role of TL1A in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review." Frontiers in Immunology 13 (2022): 891328.
·https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf.
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