創(chuàng)新藥出海是創(chuàng)新藥板塊最硬核的邏輯。

       隨著國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)實(shí)力的快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢(shì)受到全球的認(rèn)可，新藥出海對(duì)于企業(yè)而言勢(shì)在必行。但出海本無(wú)須如此迫切，只是在帶量采購(gòu)、醫(yī)保談判、創(chuàng)新藥內(nèi)卷加劇以及融資難度提升等沖擊下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)被迫尋找新的出路和發(fā)展空間?？紤]到太平洋彼岸的美國(guó)市場(chǎng)空間廣闊，國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相將海外戰(zhàn)略付諸實(shí)踐，加速全球化進(jìn)程。

       6月，亞盛醫(yī)藥旗下奧雷巴替尼的出海是行業(yè)內(nèi)的一次“驚雷”。隨著武田旗下普納替尼專利期臨近，一款兼具療效和安全性的三代BCR-ABL成為武田持續(xù)拓展市場(chǎng)的關(guān)鍵。而奧雷巴替尼療效卓越，甚至在ponatinib和Asciminib治療耐藥的患者中亦有不俗的療效，這筆交易既在意料之外，又在情理之中。

       而在7月，隨著亞盛醫(yī)藥宣布收到武田1億美元的選擇權(quán)付款，亞盛醫(yī)藥股價(jià)已來(lái)到27.4港元/股，自4月15.42港元/股的價(jià)格已大漲78%。下半年，亞盛醫(yī)藥有望在美國(guó)IPO，回顧亞盛2024年，可謂是“回頭看，輕舟已過(guò)萬(wàn)重山；向前看，長(zhǎng)路漫漫亦燦燦”。

       站在2024年中的巨石上，眺望2024年下半年的星辰大海，和黃醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥均有望在創(chuàng)新藥出海中獲益，創(chuàng)新藥出海的時(shí)代藍(lán)圖，正以輝煌壯闊的姿態(tài)展開(kāi)。

       和黃醫(yī)藥蓄勢(shì)待發(fā)

       賽沃替尼是和黃醫(yī)藥一款口服小分子MET抑制劑。早在2011年，和黃醫(yī)藥便與阿斯利康達(dá)成協(xié)議，將賽沃替尼的中國(guó)乃至全球范圍的權(quán)益授予阿斯利康。為何醫(yī)藥巨頭阿斯利康會(huì)看中和黃醫(yī)藥這款小分子抑制劑？聚焦賽沃替尼海外臨床布局，這個(gè)問(wèn)題便迎刃而解了。

       SAVANNAH研究是一項(xiàng)評(píng)估賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼對(duì)在接受奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFRm且MET過(guò)表達(dá)和/或MET擴(kuò)增局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效及安全性的Ⅱ期、單臂研究，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR。該研究是目前賽沃替尼全球最核心的一項(xiàng)研究，為何阿斯利康會(huì)重點(diǎn)布局奧希替尼進(jìn)展后的EGFRm且MET過(guò)表達(dá)和/或MET擴(kuò)增局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC？核心原因在于奧希替尼2023年全球銷售額達(dá)57.99億美元(+7%)，面對(duì)如此龐大的市場(chǎng)，阿斯利康自然不愿意將奧希替尼耐藥后的市場(chǎng)拱手讓出，因此提早布局了賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼。

       而在阿斯利康2023年財(cái)報(bào)PPT中，亦不難發(fā)現(xiàn)，針對(duì)1L EGFRm NSCLC，F(xiàn)LAURA2研究已經(jīng)成功接棒，奧希替尼聯(lián)合化療mPFS顯著優(yōu)于奧希替尼單藥。而針對(duì)2L EGFRm NSCLC，Ⅱ期注冊(cè)性臨床的SAVANNAH研究和Ⅲ期SAFFRON研究已箭在弦上，蓄勢(shì)待發(fā)。

       圖1 阿斯利康肺癌布局

       圖片來(lái)源：阿斯利康財(cái)報(bào)

       誠(chéng)然，面對(duì)這一巨大市場(chǎng)，其他公司必然躬身入局，分一杯羹。強(qiáng)生的Rybrevant（Amivantamab，Ami）是這一賽道的有力競(jìng)爭(zhēng)者。2023年12月，強(qiáng)生基于MARIPOSA-2向FDA遞交了Amivantamab用于奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，與化療組相比，Amivantamab聯(lián)合化療的ORR為63%vs 36%（p＜0.001），mPFS為6.3m vs 4.2m（p＜0.001），研究達(dá)到mPFS主要終點(diǎn)，但美中不足的是，兩組G3 TRAE分別為72%和48%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為32%和20%，Amivantamab聯(lián)合化療組的毒性較大，不良反應(yīng)較大或成為其使用瓶頸。

       盡管強(qiáng)生來(lái)勢(shì)洶洶，但賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的數(shù)據(jù)亦十分亮眼。在2022WCLC上，SAVANNAH研究顯示，奧希替尼耐藥后MET IHC≥90%腫瘤細(xì)胞強(qiáng)著色和/或FISH≥10的患者接受奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療，ORR達(dá)52%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到7.2個(gè)月。與強(qiáng)生的Rybrevant相比，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼有三大優(yōu)勢(shì)：

       第一，療效數(shù)據(jù)靚眼，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼mPFS達(dá)7.2m，而Amivantamab聯(lián)合化療的mPFS為6.3m，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的PFS優(yōu)勢(shì)更加顯著；

       第二，安全性優(yōu)勢(shì)，賽沃替尼和奧希替尼均為小分子藥物，安全性較Amivantamab聯(lián)合化療更好；

       第三，患者依從性高，賽沃替尼和奧希替尼均為口服藥物，給藥方便，Amivantamab和化療均為注射給藥，患者須定期返回醫(yī)院用藥。

       圖2 SAVANNAH及MARIPOSA-2數(shù)據(jù)對(duì)比

       圖片來(lái)源：和黃醫(yī)藥宣傳材料

       鑒于SAVANNAH研究的最終數(shù)據(jù)有望于2024年下半年讀出，考慮是ORR終點(diǎn)，該數(shù)據(jù)成功概率較高。倘若PFS超過(guò)7m，預(yù)計(jì)阿斯利康有望于下半年在美國(guó)遞交上市申請(qǐng)，待上市后和黃醫(yī)藥將享受賽沃替尼在美國(guó)的銷售分成。

       迪哲醫(yī)藥“大鬧天宮”

       迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼是EGFR ex20ins突變NSCLC領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星。

       隨著舒沃替尼順利于2023年8月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，出海則成為了迪哲醫(yī)藥下一步關(guān)鍵舉措。

       放眼海外EGFR ex20ins突變NSCLC市場(chǎng)，武田的莫博賽替尼作為小分子口服藥物，因III期臨床研究結(jié)果不盡如人意而撤市。強(qiáng)生旗下的雙抗類藥物Amivantamab，其療效不錯(cuò)且已獲得FDA批準(zhǔn)，但作為一款“每2周給藥一次”的針劑，使用不方便。而舒沃替尼作為一款口服的小分子靶向藥物，給藥便利。

       2024年ASCO，迪哲醫(yī)藥披露了舒沃替尼一項(xiàng)國(guó)際臨床注冊(cè)研究——“悟空1B”（WU-KONG1B），研究共納入107例經(jīng)治的EGFR ex20ins突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC肺癌患者，舒沃替尼ORR達(dá)到53.3%，其中3例患者達(dá)到完全緩解。就客觀緩解率這一指標(biāo)，與莫博賽替尼28%和Amivantamab（JNJ-372）的40%相比，舒沃替尼國(guó)際臨床53.3%及中國(guó)61%的緩解率優(yōu)勢(shì)顯著。

       舒沃替尼的“悟空1B”研究正如其名，像中國(guó)神話里的“孫悟空”一樣，有望將EGFR ex20ins突變NSCLC領(lǐng)域鬧了個(gè)天翻地覆。

       圖3 舒沃替尼ORR遠(yuǎn)超TAK-788和JNJ-372

       圖片來(lái)源：迪哲醫(yī)藥宣傳材料

結(jié)語(yǔ)

       出海是創(chuàng)新藥板塊最硬核邏輯。百濟(jì)神州的澤布替尼是首個(gè)在美國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，近年來(lái)，中美銷售額差距正逐步拉大，究其原因，一方面是中美藥品治療費(fèi)用的差異，另一方面則是中美藥品市場(chǎng)空間的差異。放眼下半年，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼和迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼有望在美國(guó)NDA，期待未來(lái)的商業(yè)化表現(xiàn)。

       參考來(lái)源：阿斯利康、和黃醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥等企業(yè)官網(wǎng)