11月11日，艾伯維宣布其用于治療精神病癥狀急性加重的精神分裂癥新藥Emraclidine的兩項(xiàng)EMPOWER試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，其在改善PANSS總分方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
受此消息影響，艾伯維當(dāng)日股價(jià)下跌超12%，而與此同時(shí)，同處“精神分裂癥”賽道的BMS股價(jià)也因Emraclidine的失敗而上漲約12%。
據(jù)悉，Emraclidine作為一種毒蕈堿M4受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其機(jī)制上是通過(guò)選擇性地調(diào)節(jié)M4受體來(lái)減少多巴胺信號(hào)，而不需要阻斷D2受體，這就導(dǎo)致其相較現(xiàn)有治療方式可能具有更低的副作用屬性。而B(niǎo)MS的精分新藥KarXT機(jī)制上不同于Emraclidine，是一種M1/M4型毒蕈堿撒雙重受體激動(dòng)劑，這或許也正是BMS股價(jià)上漲的原因之一。
而通過(guò)上述內(nèi)容，更令人深思的是，無(wú)論是艾伯維還是BMS，為何都對(duì)于小眾的精神分裂癥如此看重，精神分裂癥在研新藥領(lǐng)域，現(xiàn)在又是怎樣的競(jìng)爭(zhēng)格局？
不良反應(yīng)顯著，“精分”臨床需求迫切
所謂精神分裂癥，是一種慢性、致殘性精神疾病，終生患病率達(dá)0.7%，現(xiàn)階段其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且疾病發(fā)展過(guò)程中受生物、社會(huì)、心理等多種因素影響，其臨床癥狀整體呈現(xiàn)復(fù)雜、嚴(yán)重、易復(fù)發(fā)特點(diǎn)，一項(xiàng)薈萃分析顯示，相對(duì)于任何非精神分裂癥對(duì)照組，精神分裂癥患者的全因死亡率升高152%，嚴(yán)重威脅我國(guó)職業(yè)功能與社會(huì)功能。
治療方面，現(xiàn)階段精神分裂癥治療主要分為藥物治療，電抽搐治療，心理治療等多種方式，而其中抗精神病藥物治療的主要目的為預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，臨床上常用的30余種抗精神病藥物均能很有效降低疾病復(fù)發(fā)率，但同樣，目前也無(wú)任何一款藥物具有顯著優(yōu)勢(shì)，藥物間的選擇差異主要體現(xiàn)在不良反應(yīng)上。
• 第一代抗精神病藥物：不良反應(yīng)主要為錐體外系不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，如肌張力障礙、靜坐不能、帕金森綜合征等。
• 第二代抗精神病藥物：不良反應(yīng)主要為導(dǎo)致體重增加等代謝相關(guān)不良反應(yīng)，進(jìn)而增加患者罹患心血管疾病和糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
另外，由于精神分裂癥的長(zhǎng)疾病周期特性，患者普遍需要終生服藥，因此藥物順應(yīng)性很達(dá)程度上也成為影響疾病整體復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵因素（患者主動(dòng)停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)率上漲），因此，現(xiàn)階段臨床治療共識(shí)上普遍認(rèn)為，長(zhǎng)效針劑相較口服抗精神病藥在預(yù)防復(fù)發(fā)及再住院方面優(yōu)勢(shì)更為顯著。
綜上所述，精神分裂癥的臨床需求迫切且清晰，新藥研發(fā)既有市場(chǎng)動(dòng)力，其思路也足夠簡(jiǎn)單明了，即圍繞減少不良反應(yīng)與長(zhǎng)效制劑方向進(jìn)行，這也是為何眾多制藥企業(yè)爭(zhēng)相入局的根本原因。
道阻且難“精分”新藥研發(fā)依舊火熱
實(shí)際上，縱然精神分裂癥新藥研發(fā)領(lǐng)域參與者眾多，但其開(kāi)發(fā)難度大，失敗率高的特點(diǎn)仍貫徹全局，研發(fā)界一直期待能夠在這一領(lǐng)域有新的突破。而隨著全球新藥界的目光越來(lái)越集中于該領(lǐng)域，精神分裂癥新藥在研領(lǐng)域也迎來(lái)了諸多有希望的進(jìn)展。
據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，全球精神分裂癥新藥研究火熱，截至目前已有372款新藥在研，其中創(chuàng)新藥318款，改良型新藥54款，國(guó)內(nèi)藥企在精神分裂癥改良性新藥方面布局較重，新藥涉及程度稍遜。
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
而更關(guān)鍵的是，在這300余款精分新藥中，接近8成項(xiàng)目均處于非活躍狀態(tài)（近兩年無(wú)研究進(jìn)展），其中不排除部分管線與艾伯維Emraclidine有著同樣的命運(yùn)，目前僅有58款新藥研究進(jìn)展相對(duì)順利。
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
在這部分活躍“精分新藥”領(lǐng)域，上文中提及的BMS“精分”新藥KarXT已獲批上市。臨床階段方面，則還有三菱制藥的roluperidone，目前已處于注冊(cè)申請(qǐng)階段；丹麥靈北制藥與恩華藥業(yè)的Lu AF35700、SyneuRx的苯甲酸鈉、Newron的依文酰胺、勃林格殷格翰的iclepertin、Sunovion與大冢制藥的SEP-363856、Vanda的VHX-896、羅氏制藥的bitopertin、Reviva的brilaroxazine等8款新藥也已進(jìn)入臨床III期。
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
其中，勃林格殷格翰的lclepertin是所有管線中唯一一款具有中美雙重突破性療法認(rèn)證的創(chuàng)新療法，其作為一款新型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Gly-T1）抑制劑，通過(guò)抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的功能減退起到治療作用，目前該產(chǎn)品正在開(kāi)展針對(duì)精神分裂癥的全球3期臨床，中國(guó)同步參與其中。
未來(lái)，隨著越來(lái)越多精神分裂癥新藥的有效性得到認(rèn)定，或許整個(gè)行業(yè)都將面臨巨大的變化，這對(duì)于患者與整個(gè)社會(huì)都是值得慶幸的好事，也是企業(yè)重構(gòu)該領(lǐng)域的大好機(jī)會(huì)。
結(jié)語(yǔ)
縱觀精神分裂癥新藥研發(fā)歷史，開(kāi)發(fā)難度大，失敗率高的整體特點(diǎn)下，艾伯維很明顯并非首例，也絕非最后一個(gè)，至少現(xiàn)在看來(lái)，8成非活躍管線中就有不少類似的例子。但在藥物創(chuàng)新領(lǐng)域，失敗本再常見(jiàn)不過(guò)的事，大眾也切勿因其一次短期挫折就全盤否定制藥企業(yè)在新藥創(chuàng)新領(lǐng)域的成就。
另外，就目前抗精神病藥物在研格局來(lái)看，第三代抗精神病藥物已然成為眾多藥企的必爭(zhēng)之地，但可惜的是，其中甚少看到中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)的身影，這一點(diǎn)或許后續(xù)會(huì)是一個(gè)較好的機(jī)會(huì)。
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