近日，先聲藥業(yè)旗下的鹽酸達利雷生片新藥上市申請已獲得受理，達利雷生是先聲藥業(yè)與瑞士Idorsia公司合作開發(fā)的抗失眠藥，為一款雙食欲素受體拮抗劑。今年6月，先聲藥業(yè)宣布該產(chǎn)品治療中國失眠患者的3期臨床試驗已達到主要研究終點。
目前，國內(nèi)已有兩款雙食欲素受體拮抗劑申報上市，食欲素受體拮抗劑憑借獨特機制可誘導(dǎo)睡眠發(fā)生，且沒有次日殘留效應(yīng)和藥物依賴性，有望成為傳統(tǒng)失眠藥物的顛覆性迭代。
國內(nèi)仍是空白
目前，全球共三款食欲素阻斷劑上市，國內(nèi)尚無食欲素阻斷劑上市，衛(wèi)材的萊博雷生和先聲藥業(yè)引進的達利雷生已在國內(nèi)遞交上市申請，揚子江的fazamorexant處于臨床Ⅲ期。
表1 食欲素阻斷劑競爭格局
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
（1）蘇沃雷生是默沙東旗下一款食欲素受體拮抗劑，也是全球首款獲批上市的食欲素受體拮抗劑，于2014年獲FDA批準上市。盡管蘇沃雷生在我國未獲批準上市，但在2023年4月公布的《國家藥監(jiān)局、公安部、國家衛(wèi)生健康委關(guān)于調(diào)整麻醉藥品和精神藥品目錄的公告》，明確表示“將蘇沃雷生、吡侖帕奈、依他佐辛、曲馬多復(fù)方制劑列入第二類精神藥品目錄”。
蘇沃雷生上市以來，銷售額不算理想，2021年全球銷售額為3.18億美元，2022年下滑至2.58億美元。銷售額不理想或許與其定價相關(guān)，蘇沃雷生美國日治療費用達15美金，而失眠常用藥佐匹克隆片每日服藥價格0.99美元，藥品價格差距較大。
（2）達利雷生為一種雙食欲素受體拮抗劑（海外商品名QUVIVIQ），同時作用于食欲素1型受體和食欲素2型受體且作用效能相當(dāng)。達利雷生通過阻斷食欲素神經(jīng)肽（食欲素A和食欲素B）與其受體的結(jié)合，從而降低覺醒驅(qū)動，促使睡眠發(fā)生，并且不改變患者的睡眠結(jié)構(gòu)。
2022年11月15日，先聲藥業(yè)與Idorsia訂立獨家許可協(xié)議，獲得達利雷生在中國大陸及港澳地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化獨家權(quán)利。2024年5月30日，先聲藥業(yè)宣布鹽酸達利雷生片用于治療中國失眠患者的III期臨床試驗已達到主要研究終點。
（3）萊博雷生是衛(wèi)材研發(fā)的一款雙重食欲素受體拮抗劑，2019年12月被FDA批準用于治療成人睡眠起始和/或睡眠維持困難的失眠癥。萊博雷生上市后，銷售額持續(xù)攀升，2022年全球銷售額達2.4億美元。2024年1月，萊博雷生的上市申請獲CDE受理，用于治療成人失眠，特別是入睡困難和/或睡眠維持困難。
（4）揚子江的fazamorexant是食欲素1型和2型雙重受體（OX1RandOX2R）的高效拮抗劑，通過抑制食欲素受體從而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延長睡眠時間，fazamorexant目前處于臨床Ⅲ期。Ⅱ期臨床研究顯示，YZJ-1139通過抑制食欲素受體從而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效關(guān)系。
傳統(tǒng)失眠藥物的顛覆性迭代
失眠是世界范圍內(nèi)最常報告的睡眠障礙，其特征是入睡困難，或睡眠中途醒來，盡管有充足的睡眠機會也在白天出現(xiàn)疲勞、注意力不集中和易怒等癥狀。根據(jù)《中國睡眠大數(shù)據(jù)報告》，中國成年人失眠發(fā)生率高達38.2%，尤其是在感冒的情況下，40%的人群出現(xiàn)睡眠質(zhì)量差的問題。
失眠治療的目標(biāo)是改善睡眠質(zhì)量和數(shù)量，以及減少失眠相關(guān)的日間行為能力受損，同時避免不良事件和次日清晨殘留效應(yīng)。目前臨床上治療失眠的藥物主要包括苯二氮卓類藥物、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥物。
盡管苯二氮卓類藥物是市場上最常見的安眠藥，但長期服用會產(chǎn)生依賴性，且次日殘留效應(yīng)明顯。若患者在產(chǎn)生依賴性的情況下停藥，易引起戒斷綜合征，如失眠加重、手腳發(fā)麻等，嚴重者會產(chǎn)生妄想。此外，苯二氮卓類藥物易破壞睡眠結(jié)構(gòu)，次日殘留效應(yīng)明顯，患者睡醒后通常有疲乏感。
食欲素（Orexin）是一種由下丘腦自然產(chǎn)生的、主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)攝食、能量代謝平衡、睡醒周期、血壓等方面有廣泛作用。食欲素有兩種類型：食欲素A（orexin-A，也稱hypocretin-1）和食欲素B（orexin-B，也稱hypocretin-2）。兩者都是由相同的前體肽，即前原毒素產(chǎn)生的。食欲素肽是G蛋白偶聯(lián)的orexin1型受體（OX1Rs）和OX2Rs的配體。食欲素A可同時激活OX1R和OX2R，而食欲素-B則優(yōu)先激活OX2R。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，食欲素不僅能提升人們對食物的追求，更有助于調(diào)節(jié)睡眠和覺醒周期，促進清醒。而若缺乏產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元或缺乏食欲素基因，則可能導(dǎo)致嗜睡癥。具體而言，食欲素是促進覺醒的神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、組胺、去甲腎上腺素和血清素）的關(guān)鍵上游控制器?；谶@一機制，食欲素阻斷劑應(yīng)運而生，食欲素受體拮抗劑通過阻斷促醒神經(jīng)肽——食欲素與其受體結(jié)合，從而降低過度活躍的中樞覺醒。
相較于傳統(tǒng)失眠藥物，食欲素受體拮抗劑憑借獨特機制可減少喚醒驅(qū)動，誘導(dǎo)睡眠發(fā)生，且不改變睡眠結(jié)構(gòu)，沒有次日殘留效應(yīng)和藥物依賴性，有望成為傳統(tǒng)失眠藥物的顛覆性迭代。
失眠患者人群龐大
據(jù)《中國健康睡眠調(diào)查報告（2023）》顯示，接近3/4的人曾遭受失眠困擾，超3億國人存在睡眠障礙，其中睡不著、睡不醒、睡不好最為常見，因入睡困難引發(fā)的失眠則成為“頭號問題”，形勢相當(dāng)嚴峻。
根據(jù)《中國睡眠研究報告2024》，2023年我國居民睡眠指數(shù)為62.61分，較2022年降低了5.16，較2021年降低了2.17，為近三年睡眠指數(shù)新低，表明居民的睡眠狀況有所下降。睡眠指數(shù)的指標(biāo)體系由三個一級指標(biāo)構(gòu)成，分別是睡眠質(zhì)量、睡眠信念和行為、睡眠環(huán)境。
圖1 2021-2023年我國居民睡眠指數(shù)
圖片來源：《中國睡眠研究報告2024》
《中國睡眠研究報告2024》還顯示，因手機/上網(wǎng)導(dǎo)致睡眠拖延的問題正逐步加劇。2023年，一般睡眠拖延行為得分為3.12分，高于2022年的2.96分和2021年的3.10分，說明2023年被調(diào)查者的一般睡眠拖延行為更多了；相比2022年，2023年被調(diào)查者的手機拖延睡眠行為更多；而上網(wǎng)拖延睡眠行為相較2021年和2022年也更多了。
圖2 睡眠拖延各維度的對比分析
圖片來源：《中國睡眠研究報告2024》
結(jié)語
食欲素受體拮抗劑有望成為失眠領(lǐng)域下一個重磅藥物，多款食欲素受體拮抗劑已獲FDA批準上市。相較于傳統(tǒng)失眠藥物，食欲素受體拮抗劑具有不改變睡眠結(jié)構(gòu)，沒有次日殘留效應(yīng)和藥物依賴性等優(yōu)勢。但考慮到蘇沃雷生已納入第二類精神藥品目錄，紅處方對藥物的處方量有一定限制，或成為此類藥物放量的瓶頸。
參考來源：藥智數(shù)據(jù)、先聲藥業(yè)宣傳材料、《中國睡眠研究報告2024》
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