近日，華東醫(yī)藥與荃信生物聯(lián)合宣布，雙方就荃信生物自主研發(fā)的QX005N（重組人源化IL-4Rα單克隆抗體）注射液簽署合作開發(fā)及市場推廣服務(wù)協(xié)議?；谠摵献?，中美華東將深度參與QX005N注射液在授權(quán)區(qū)域（中國大陸、香港、澳門及臺灣）內(nèi)的后續(xù)臨床開發(fā)并承擔(dān)相關(guān)適應(yīng)癥50%的III期臨床開發(fā)及后續(xù)注冊費用。

       IL-4R與特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD等關(guān)系密切，目前全球僅一款I(lǐng)L-4R抑制劑獲批上市，為賽諾菲的度普利尤單抗，2023年全球銷售額達(dá)117億美元（+34%），位居2023年全球藥品銷售額排行榜第六位。

       值得一提的是，據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2023年我國特應(yīng)性皮炎市場規(guī)模達(dá)11.79億美元，未來，隨著生物制劑滲透率的逐步提升，到2030年我國特應(yīng)性皮炎市場規(guī)模有望達(dá)42.6億美元（約合人民幣310億元）。

關(guān)系密切

       特應(yīng)性皮炎與IL-4R關(guān)系密切。特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，好發(fā)于嬰兒和兒童，也可發(fā)生于成人；由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。其最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

       特應(yīng)性皮炎患者群體龐大，預(yù)計到2024年我國特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)達(dá)7370萬人。2021年全球特應(yīng)性皮炎人數(shù)達(dá)6.7億人，預(yù)計到2030年達(dá)7.5億人。中國的特應(yīng)性皮炎患者總數(shù)于2019年已達(dá)到6570萬人，2015-2019年復(fù)合增長率為2.8%，其中大多數(shù)為兒童及青少年，估計于2024年將達(dá)到7370萬人，并于2030年進(jìn)一步增至8170萬例。

       特應(yīng)性皮炎系統(tǒng)治療藥物包括抗組胺藥和細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等。但糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等存在療效有限、起效較慢、不良反應(yīng)等不足，巨大未滿足的臨床需求亟待解決。

       研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎與IL-4、IL-13、JAK等通路關(guān)系密切。IL-4和IL-13是2型免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可共同誘導(dǎo)分化后的嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位移動等，盡管兩者的氨基酸序列同源性僅25%，但是具有共同受體亞基IL-4Rα?？笽L-4Rα單抗通過特異性結(jié)合IL-4Rα，可以同時抑制IL-4/IL-13通路的信號傳導(dǎo)，實現(xiàn)“雙靶點”的創(chuàng)新作用機(jī)制，是特應(yīng)性皮炎重要的治療靶點。

在研格局

       全球僅一款I(lǐng)L-4R單抗上市，銷售額已突破百億美元。目前全球僅一款I(lǐng)L-4R藥物獲批用于特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥，為賽諾菲的度普利尤單抗，2023年收入達(dá)117億美元（+34%），成功突破百億美元大關(guān)。

       康諾亞的CM310已在國內(nèi)遞交上市申請，有望成為全球第二款獲批上市的IL-4R單抗。智翔金泰、三生國健、寶船生物/麥濟(jì)生物、康乃德/先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、荃信生物的IL-4R單抗處于Ⅲ期臨床。

       表1 IL-4R部分在研藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）度普利尤單抗是賽諾菲旗下一種全人源白介素4受體α亞基（IL-4Rα）的單克隆抗體，可通過抑制IL-4（白細(xì)胞介素-4）和IL-13（白細(xì)胞介素-13）雙信號通路阻斷2型炎癥發(fā)展。度普利尤單抗在全球獲批多項適應(yīng)癥，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎及結(jié)節(jié)性癢疹，并斬獲不俗的商業(yè)化成績，2022年全球銷售額達(dá)86.8億美元（+46.1%），2023年收入達(dá)117億美元（+34%），成功突破百億美元大關(guān)。

       （2）CM310是康諾亞旗下一款針對IL-4R單克隆抗體，2023年12月7日上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序，適應(yīng)癥為外用藥控制不佳、或不適合外用藥治療的成人中重度特應(yīng)性皮炎。CM310為國內(nèi)首個NDA的國產(chǎn)IL-4R單克隆抗體。

       CM310的申報上市基于一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期研究(CM310AD005)，以第16周時達(dá)到濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)較基線改善至少75%(EASI-75)及研究者整體評分法(IGA)評分達(dá)到0分或1分且較基線下降≥2分的達(dá)標(biāo)率為共同主要終點。

       16周時，CM310治療組達(dá)到EASI-75的受試者比例為66.9%，達(dá)到IGA0/1且較基線下降≥2分的受試者比例為44.2%，安慰劑組分別為25.8%和16.1%。

       此外，16周時，CM310治療組達(dá)到每日峰值瘙癢數(shù)字評估量表（PP-NRS）較基線改善≥4分的受試者百分比為35.9%，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)較基線改善8.7分，安慰劑組分別為11.7%和4.4分。

       （3）Rademikibart（CBP-201）是一款靶向IL-4Rα的全人源單抗。2023年11月，先聲藥業(yè)與康乃德達(dá)成合作協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲得在大中華地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化該產(chǎn)品所有適應(yīng)癥的獨家權(quán)利?？的说律镝t(yī)藥將保留該產(chǎn)品在協(xié)議地區(qū)以外的權(quán)利，并將繼續(xù)負(fù)責(zé)并完成正在進(jìn)行的臨床試驗?？的说律镝t(yī)藥將有權(quán)獲得1.5億元人民幣（2100萬美元）的預(yù)付款、最高8.75億元人民幣（1.2億美元）的里程碑付款，以及高達(dá)凈銷售額兩位數(shù)百分比的特許權(quán)使用費。

       （4）GR1802是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗IL-4Rα單克隆抗體，作用靶點為IL-4Rα。GR1802注射液已獲得4個適應(yīng)癥的臨床試驗批準(zhǔn)通知書，中、重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥II期臨床試驗于2023年8月達(dá)到主要療效終點，于2023年11月正式啟動該適應(yīng)癥III期臨床試驗；哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹及慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥目前均處于II期臨床試驗階段。

       （5）SSGJ-611是三生國健創(chuàng)新研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化抗IL-4Rα單克隆抗體，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611能夠通過特異性的結(jié)合IL-4Rα，阻斷IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)，實現(xiàn)對免疫功能的調(diào)節(jié)，達(dá)到緩解特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。

       2024年1月，三生國健宣布SSGJ-611的III期臨床試驗完成首例患者入組，該III期臨床試驗為一項多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性對照的確證性研究，旨在評價SSGJ-611治療中國成人中重度特應(yīng)性皮炎受試者的有效性和安全性。

       （6）QX005N是荃信生物旗下一款靶向人IL-4Rα的IgG4型人源化單克隆抗體注射液。QX005N通過與IL-4Rα特異性結(jié)合，阻斷IL-4Rα與IL-4及IL-13的結(jié)合，抑制IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)與生物學(xué)效應(yīng)，從而對相關(guān)疾病發(fā)揮治療作用。目前，QX005N注射液針對成人中重度特應(yīng)性皮炎及結(jié)節(jié)性癢疹的兩項Ⅲ期臨床試驗均在入組中。

       結(jié)語

       盡管度普利尤單抗全球銷售額近120億美金，但國內(nèi)IL-4R抑制劑市場已趨卷。除了康諾亞的CM310已在國內(nèi)NDA外，7家IL-4R抑制劑處于臨床Ⅲ期，預(yù)計在2026-2027年將迎來密集落地期。

       藥品的先發(fā)優(yōu)勢對于藥物的放量至關(guān)重要。根據(jù)《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》，全球范圍內(nèi)同一靶點藥物，首個上市產(chǎn)品可以獲得45%的市場份額，第二至第四個上市的產(chǎn)品分別可以獲得27.9%、14%以及11.3%的市場份額。鑒于此，放眼國內(nèi)IL-4R抑制劑市場，除了度普利尤單抗和CM310外，后續(xù)產(chǎn)品或?qū)⒂瓉韮r格戰(zhàn)，以搶奪剩余的市場，多方混戰(zhàn)一觸即發(fā)。

       參考來源：弗若斯特沙利文、藥智數(shù)據(jù)