生物類似藥在美國醫(yī)藥領(lǐng)域中發(fā)揮極為關(guān)鍵的重用，對于控制醫(yī)療保健成本起到舉足輕重的作用，因此FDA針對生物類似藥的監(jiān)管規(guī)則令人矚目。FDA在去年9月發(fā)布了新的草案指南Biosimilarity and Interchangeability: Additional Draft Q&As on Biosimilar Development and the BPCI Act (Revision 1)（FDA-2011-D-0611）昭示著他們對生物類似藥的監(jiān)管規(guī)則方面可能將做出的重要改變，其引發(fā)的關(guān)注度也一直居高不下。

       這份指南草案指出，建議可互換的生物類似藥不再需要在它們的標(biāo)簽上包含其互換性的描述。之前的規(guī)定要求生物類似藥的標(biāo)簽上必須包含有關(guān)其可互換性的信息，但新的指南取消了這一要求。這可能會對生物類似藥的標(biāo)簽和監(jiān)管產(chǎn)生影響，也可能會影響生物類似藥的市場準(zhǔn)入和使用。

       什么是生物類似藥可互換性

       生物類似藥物的可互換性（Biosimilar Interchangeability），是指生物類似藥被確認(rèn)可以在患者的治療過程中與原始生物藥物（亦稱參比產(chǎn)品或品牌生物制劑）進(jìn)行互換而不會導(dǎo)致安全或治療效果上的顯著差異。這意味著當(dāng)患者在治療過程中使用原始生物藥物時，醫(yī)療提供者可以選擇在一定條件下替代為生物類似藥物，反之亦然，而無需重新聯(lián)系處方醫(yī)生。

       要被認(rèn)為是可互換的，生物類似藥物必須滿足FDA規(guī)定的特定標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)通常要求生物類似藥物在臨床上證明與原始生物藥物具有相似的安全性和效力，且在一定的轉(zhuǎn)換條件下，如治療過程中的轉(zhuǎn)換，不會引起不良反應(yīng)或治療效果下降?？苫Q性頭銜的授予，需要進(jìn)行切換研究和其他科學(xué)評估，以確保藥物的可互換性。

       FDA對于可互換性的注釋說明

• FDA批準(zhǔn)的生物類似藥和可互換生物類似藥是FDA批準(zhǔn)的品牌生物制劑的高度相似版本

       生物類似藥和可互換生物類似藥由與品牌生物制劑相同類型的來源制成，例如活細(xì)胞或微生物。生物類似藥的作用方式與品牌制劑相同，也采用相同的給藥方式（例如皮下注射或靜脈輸注）。它們還具有與品牌制劑相同的強度和劑量。

• 生物類似藥和可互換生物類似藥與品牌制劑一樣安全有效

       生物類似藥和可互換生物類似藥都必須達(dá)到相同的生物相似性高標(biāo)準(zhǔn)，才能獲得 FDA 的批準(zhǔn)。患者在治療過程中獲得與品牌制劑相同的安全性和有效性。FDA的研究表明，在生物類似藥及其品牌制劑之間切換與死亡、嚴(yán)重不良事件或治療停止風(fēng)險的差異無關(guān)。

• 一些生物類似藥被批準(zhǔn)為“可互換生物類似藥”

       一些生物仿類似藥被批準(zhǔn)為可互換的生物類似藥。開發(fā)商不尋求可互換性標(biāo)簽的原因各有不同，例如商業(yè)原因，或者因為藥物是在醫(yī)院或門診診所給藥的，藥房不會向患者分發(fā)藥物。根據(jù)州法律，生物類似藥通常必須按名稱開具處方，而可互換的生物類似藥可以在藥房代替品牌生物制劑，而無需處方者的干預(yù)。

• 處方者應(yīng)對生物類似藥和可互換生物類似藥替代品牌制劑抱有信心

       一個常見的誤解是，由于可互換生物類似藥是滿足額外法定要求的生物類似藥，因此它比不可互換生物類似藥更安全或更有效。然而，生物類似藥和可互換生物類似藥都可以代替品牌生物制劑，并且應(yīng)該被認(rèn)為與品牌制劑一樣安全有效。生物類似藥和可互換生物類似藥具有相同的安全性和有效性。

• 所有生物類似藥都為患者提供了更多的治療選擇

       與小分子仿制藥類似，生物類似藥和可互換生物類似藥為患者帶來了更多的藥物選擇，并且可能成本更低。潛在的低成本并不能反映生物類似藥的有效性或安全性。

• FDA正在更新可互換生物類似藥的指南

       生物類似藥長期以來的累積經(jīng)驗表明，在品牌產(chǎn)品和生物類似藥之間切換的風(fēng)險是很微小的。FDA的最新指南，其目標(biāo)是在不影響FDA安全性和有效性高標(biāo)準(zhǔn)的情況下，更快地實現(xiàn)可互換的審批。

       為何考慮取消生物類似藥可互換性標(biāo)簽標(biāo)注

       FDA的指南并不是要徹底取消可互換性頭銜授予，而是不再在生物類似藥標(biāo)簽上標(biāo)注可互換性信息。但這可能被視為將來徹底取消這種全球獨特頭銜的第一步。FDA之所以采取這一舉措，是因為在標(biāo)簽上詳細(xì)解釋可互換性標(biāo)準(zhǔn)“對于醫(yī)生來說可能不太有用”，因為醫(yī)生可以同樣自信地開處方，用生物類似藥和可互換生物類似藥替代參考產(chǎn)品（品牌生物制劑），認(rèn)為它們與參考產(chǎn)品一樣安全和有效。FDA認(rèn)為醫(yī)生無需在藥物標(biāo)簽上詳細(xì)了解可互換性標(biāo)準(zhǔn)，因為他們可以信任這些生物類似藥和可互換生物類似藥與參考產(chǎn)品一樣安全和有效，而不需要額外的信息。因此，他們決定簡化標(biāo)簽，去掉描述可互換性的內(nèi)容，以避免不必要的復(fù)雜性和混淆，使醫(yī)生更容易了解和使用這些替代藥物。

       FDA的這一舉措實際上是顛覆了2018年的計劃，當(dāng)時在被授權(quán)產(chǎn)品的標(biāo)簽中添加可互換性聲明。這個變動可能來來自于跨黨派提出的法案，旨在完全取消美國生物類似藥市場的互換性標(biāo)記。這表明，取消互換性標(biāo)記可能不僅僅是FDA的舉措，還可能是更廣泛的政策變化的一部分。這個法案試圖通過立法來實現(xiàn)這一目標(biāo)。FDA的這一舉措可能是取消美國生物類似藥市場互換性標(biāo)記的第一步。

       具體來說，F(xiàn)DA建議，Purple Book已經(jīng)完全能夠幫助患者和醫(yī)生輕松識別已批準(zhǔn)的生物類似藥和可互換的生物類似藥，因此有關(guān)可互換性的信息更適合在Purple Book中而不是在藥物標(biāo)簽上。在這份新的20頁草案指南中，F(xiàn)DA指出，該指南的目的在于生物類似藥和可互換生物類似藥的標(biāo)簽上提供更一致的信息，以確保信息公平性。

       FDA建議，生物類似藥和可互換的生物類似藥的標(biāo)簽應(yīng)包含參考產(chǎn)品（即品牌生物制劑）標(biāo)簽上的相關(guān)數(shù)據(jù)，但需要進(jìn)行必要的修改，包括與“相關(guān)的免疫原性數(shù)據(jù)”。指的是將與生物類似藥的免疫原性相關(guān)的數(shù)據(jù)包括在標(biāo)簽中，這對于醫(yī)療專業(yè)人員和患者來說是重要的信息，因為免疫原性可能會影響治療的安全性和有效性。

       但有些公司對于該指南草案提出了反對意見。例如Amgen，他們反對國會試圖取消互換性標(biāo)記的舉措。

       取消生物類似藥可互換性標(biāo)簽的可能影響和反對聲音

       對于FDA這種“截彎取直”的做法，業(yè)內(nèi)人士同樣表達(dá)了擔(dān)憂。STAT專門就此撰文，稱FDA這種做法具有很大的“誤導(dǎo)性”，從本質(zhì)上說，這是FDA試圖消除他們頭腦中存在生物類似藥開發(fā)障礙的取巧策略。通過“簡化”當(dāng)前的監(jiān)管框架，來淡化甚至人為消除生物類似藥與可互換生物類似藥的界限。這些提案的基礎(chǔ)是錯誤的，因為他們認(rèn)為FDA沒有足夠的監(jiān)管靈活性，根據(jù)每種不同的生物類似藥物開發(fā)計劃提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)建議。但降低科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和削弱FDA的監(jiān)管靈活性對患者構(gòu)成風(fēng)險，可能會損害未來生物類似藥的發(fā)展。

       雖然美國法律已經(jīng)規(guī)定，F(xiàn)DA在審批生物類似藥時，可以不要求生物類似藥開發(fā)商提交比較臨床療效數(shù)據(jù)。這意味著在某些情況下，F(xiàn)DA可以依據(jù)其他類型的數(shù)據(jù)和證據(jù)來判斷生物類似性，而無需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗。但一些人希望則希望進(jìn)一步限制FDA的權(quán)力，從法理上徹底阻斷阻止FDA在某些情況下要求進(jìn)行比較臨床研究的權(quán)力。這可能是因為他們認(rèn)為這種要求增加了開發(fā)生物類似藥物的成本和時間，或者因為他們認(rèn)為已有的數(shù)據(jù)足以證明生物類似性。實際上，生物類似藥的“生物類似性”（biosimilarity）的獲得是建立在多方面證據(jù)的基礎(chǔ)之上，其中包括分子結(jié)構(gòu)、功能和臨床藥代動力學(xué)特性的比較。這些都是確定兩種藥物是否生物類似（biosimilar）的重要因素，因此不能忽視。

       雖然臨床數(shù)據(jù)不是必要條件，但在一些情況下，F(xiàn)DA可能會要求生物類似藥物和品牌生物制劑的臨床比較結(jié)果，以進(jìn)一步評估類似藥與品牌產(chǎn)品的相似性。這些研究的宗旨，是解決潛在不確定性，確保生物類似藥物的安全性和有效性。在這方面的把控上FDA已經(jīng)行使了其權(quán)力，對于某些生物類似藥不要求進(jìn)行比較臨床研究。FDA在決定是否需要這些臨床研究時擁有一定的靈活性，他們會根據(jù)每個具體的生物類似藥申請和相關(guān)證據(jù)來做出決定。

       在某些情況下，比較臨床研究是非常重要的，特別是不確定性升級的狀態(tài)下。比較臨床研究可以幫助確定生物類似藥與品牌藥物之間是否存在臨床上重要的差異。這對患者的安全性和治療效果至關(guān)重要，特別是當(dāng)目標(biāo)分子難以在分析上準(zhǔn)確描述、作用機制不確定或者作用機制多樣化時。

       目前的科學(xué)方法允許FDA根據(jù)每種具體的生物類似藥物申請來進(jìn)行獨立的評估，并且在FDA獨立評估的基礎(chǔ)上，為開發(fā)者提供指導(dǎo)，建議他們需要進(jìn)行何種程度的測試來證明生物類似性。在不確定性面前，這種策略保留了監(jiān)管的靈活性，可以根據(jù)具體情況來做出決策，而并非簡單化的一刀切的方式。

       那些“變法者”喊出的取消生物類似藥可互換性的提議，實際上會限制FDA的權(quán)力，禁止FDA在特定情況下要求申請者提交某類數(shù)據(jù)的故有權(quán)利，即便FDA認(rèn)為這些數(shù)據(jù)是必要的。這可能會對患者的治療安全性和有效性構(gòu)成潛在威脅。

       可互換性標(biāo)記是針對的是FDA認(rèn)定的生物類似藥，它們可以在藥店中替代處方中的原始品牌生物藥物，而不需要獲得處方醫(yī)生的批準(zhǔn)。這是為了提高患者的訪問便利性，使他們能夠獲得與原始藥物具有相同安全性和有效性的替代品。

       需要強調(diào)的是，擁有“可互換性”標(biāo)簽的生物類似藥，并不一定比沒有這些頭銜的生物類似藥更安全或者更有效，它們之間的主要區(qū)別在于FDA對可互換藥物進(jìn)行了更多的評估，以確保它們在藥店替代情況下的使用是安全的。

       可互換性的確認(rèn)是基于法律規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，并且每種生物類似藥物的情況都可能不同。為了證明某種生物類似藥物具有互換性，可能需要提供不同的信息和數(shù)據(jù)，包括科學(xué)論證和額外的測試，例如切換研究，用于評估患者從品牌生物制劑切換到生物類似藥物時的安全性和有效性?？苫Q性頭銜不可以進(jìn)行“批處理”般的授予。然而，F(xiàn)DA具有監(jiān)管靈活性，可以在具體情況下不要求進(jìn)行轉(zhuǎn)換研究，這取決于每種產(chǎn)品的情況。FDA保持監(jiān)管靈活性，這一點很重要性，應(yīng)該避免采用“一刀切”的方法，因為每種生物類似藥物的情況都可能不同。

       實際上，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)小分子仿制藥的過程中，也會評估其與原研藥的治療等效性，例如考慮劑型等特征的差異，這些綜合考量的最終目的，是評估仿制藥是否可以安全替代原研藥。

       相對于小分子藥物和仿制藥來說，生物制劑和生物類似藥是一個相對新生的事物。正因為很多規(guī)律需要在探索中實踐，所以必須遵循科學(xué)原則。面對價格高昂的修美樂們，生物類似藥物是推動成本節(jié)約和增加患者獲取的重要機會，但生物類似藥物不應(yīng)該變身為成秩序混亂的代名詞。它的真正成功，需要有效的監(jiān)管和嚴(yán)格遵循的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。這意味著FDA在審批生物類似藥物時需要考慮不同產(chǎn)品的特點，應(yīng)該握有“具體問題具體分析”的決定權(quán)。

       罔顧生物類似藥的特殊性，以及行業(yè)相對的不成熟型，貿(mào)然提出通過立法提案來干預(yù)生物類似藥物批準(zhǔn)，這在當(dāng)前無疑是一招險棋。先不論它能帶來怎樣的發(fā)展益處，單就危及患者的安全和醫(yī)療提供者的信心來看，當(dāng)權(quán)者就應(yīng)該慎重對待。從更穩(wěn)妥且合理的角度來看，政策制定者應(yīng)該維護當(dāng)前的監(jiān)管框架，確保FDA能夠繼續(xù)應(yīng)用可靠的標(biāo)準(zhǔn)來批準(zhǔn)生物類似藥物。

       放眼未來，下一代生物類似藥物的發(fā)展可能會創(chuàng)造出一個更復(fù)雜的環(huán)境，這意味著監(jiān)管框架應(yīng)該具備足夠的靈活性，以適應(yīng)未來的科技和醫(yī)療進(jìn)展。

       FDA探索中間路線？

       面對正反雙方不同的立場和觀點，F(xiàn)DA似乎也在探索協(xié)調(diào)和折衷的路線，既簡化生物類似藥的監(jiān)管途徑和接受度，又不矯枉過正地徹底取消可互換性標(biāo)簽。

       在今年6月份出臺的最新指南草案Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product: Update中，F(xiàn)DA發(fā)布了批準(zhǔn)可互換性生物類似藥的轉(zhuǎn)換研究最新要求，表明不需要這些數(shù)據(jù)來支持生物類似藥之間切換的安全性。FDA在該指南草案中指出，“自從《互換性指南》發(fā)布以來，經(jīng)驗表明，對于迄今為止被批準(zhǔn)為生物類似藥產(chǎn)品，在品牌制劑和生物類似藥產(chǎn)品之間單次或多次切換后，安全性或功效降低的風(fēng)險微不足道。因此，F(xiàn)DA關(guān)于何時可能需要進(jìn)行轉(zhuǎn)換研究以支持可互換性證明的科學(xué)方法已經(jīng)發(fā)生了變化。”

       在這份指南草案出臺之前，許多專家呼吁取消互換性轉(zhuǎn)換研究要求。很多評論表明，從品牌藥物切換到生物類似藥，或者從一種生物類似藥切換到另一種生物類似藥是安全的。關(guān)于生物類似藥可互換性是否會給患者和處方者帶來困惑的討論也相當(dāng)激烈。有很多要求徹底取消生物類似藥可互換性標(biāo)簽的呼聲，很多政界人士也呼吁出臺立法取消可互換性研究要求。一般來說，轉(zhuǎn)換研究對于有志于可互換性標(biāo)簽的生物類似藥公司來說是一筆不小的開支。

       新指南草案似乎也是在尋求一條“允執(zhí)厥中“的中間靈活路線，規(guī)定申請具有可互換性頭銜BLA的生物類似藥公司可以選擇提交轉(zhuǎn)換研究數(shù)據(jù)，也可以提供一份聲明，說明為什么當(dāng)前提交的申請數(shù)據(jù)已經(jīng)可以證明轉(zhuǎn)換的安全性。具體來說，這份聲明應(yīng)包括申請人所認(rèn)的，擬議的可互換性生物類似藥與品牌之間之間的切換所產(chǎn)生的安全性和有效性方面的風(fēng)險，不會比單單使用品牌生物制劑而不進(jìn)行產(chǎn)品切換所導(dǎo)致的風(fēng)險更大。

       FDA的這份草案表明了他們在對待生物類似藥可互換性標(biāo)簽方面的態(tài)度，既不暴風(fēng)驟雨般地徹底取消，也不固步自封地抱殘守缺。而是采取在保留可互換性標(biāo)簽制度的基礎(chǔ)上，降低可互換性的準(zhǔn)入門檻，簡化獲取可互換性的轉(zhuǎn)換研究的復(fù)雜性和高成本，從而促進(jìn)生物類似藥進(jìn)入市場并在擴大藥物可及性和降低醫(yī)療健康成本方面起到更加積極的作用，從而將“書同文，藥同簽“的愿景推遲到未來更為適合的時間來實現(xiàn)。

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