在近日舉行的2024世界肺癌大會上，來自康方生物的依沃西單抗帶來一個(gè)大大的驚喜。在與"K藥"（帕博利珠單抗）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的對比性III期臨床研究(HARMONi-2/AK112-303）中，取得顯著陽性結(jié)果。
依沃西的含金量
依沃西單抗是康方生物獨(dú)立開發(fā)的一種潛在的全球首 創(chuàng)雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷PD-1和VEGF通路，此款PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥在實(shí)現(xiàn)"一藥雙靶"的同時(shí)，發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)。這種創(chuàng)新性的抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有效減少了藥物治療相關(guān)副作用和安全性問題。2024年5月24日，依沃西單抗注射液（商品名：依達(dá)方）正式獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合化療治療經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsq-NSCLC）。
在此次一鳴驚人的HARMONi-2研究中，針對的是無驅(qū)動基因突變的PD-L1陽性晚期NSCLC的治療，納入了TPS≥50%和TPS 1-49%的患者。
結(jié)果顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于K藥單藥顯著延長PFS，mPFS 11.14個(gè)月vs 5.82個(gè)月（HR=0.51，95% CI：0.38，0.69；P<0.0001）。并且，依沃西單藥相較于K藥單藥顯著提高了PD-L1陽性NSCLC患者一線治療的ORR（50.0% vs 38.5%）和DCR（89.9% vs 70.5%）。
其中，核心指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.51，意味著依沃西相比K藥降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%，這一數(shù)據(jù)與LEAP-007研究相比，非常優(yōu)秀。LEAP-007研究是K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的III期臨床研究，該研究中PFS的HR值僅為0.78。
迄今，依沃西單抗是全球首 個(gè)且唯一在III期單藥"頭對頭"臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。這意味著依沃西有望挑戰(zhàn)K藥單藥在治療PD-L1 高表達(dá)NSCLC 患者的一線地位，成為下一代免疫治療基石藥物，進(jìn)一步拓展"去化療"方案適用人群，具有劃時(shí)代意義。
同時(shí)，康方生物及合作伙伴Summit Therapeutics受此消息影響，股價(jià)大漲。2022年12月，康方生物與Summit Therapeutics達(dá)成協(xié)議，宣布將其雙抗的部分商業(yè)化權(quán)益以最高50億美元的交易價(jià)格授權(quán)給Summit Therapeutics，后者獲得依沃西在美國、加拿大、歐洲和日本的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，這一交易刷新了未上市新藥對外授權(quán)記錄。事實(shí)上，自出海之日起，依沃西就獲得全球醫(yī)藥人士的長期關(guān)注。
這么一款重磅產(chǎn)品，其適應(yīng)癥當(dāng)然不局限于NSCLC。依沃西的征程還有哪些？
肝細(xì)胞癌
以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，深刻重塑了靶向/化療不敏感肝細(xì)胞癌（HCC）的治療格局。例如IMbrave150研究開辟了免疫聯(lián)合抗血管（PD-1/VEGF）一線系統(tǒng)治療的新篇章等，盡管此類治療方案眾多，但缺乏頭對頭的直接比較，在臨床使用上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),也為后續(xù)開展晚期肝癌一線系統(tǒng)治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。
康方生物于2022年開展了包括卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合依沃西單抗治療肝癌的Ib/II期臨床研究（AK112-209）以及依沃西單抗單藥治療肝癌的II期臨床研究（AK112-207）。至于依沃西單抗單藥或聯(lián)合方案能否"打敗"現(xiàn)有的PD-1+抗血管雙藥組合，且拭目以待。
膽道癌
膽道癌（BTC）是來源于膽管及膽囊的一組高度異質(zhì)性惡性腫瘤，預(yù)后差，50%的膽道惡性腫瘤病人在確診時(shí)已為進(jìn)展期，生存期不足1年。雖然PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)作為晚期膽道癌的一線治療方案，但總生存期的獲益仍然有限。在2024ASCO上，公布了依沃西單抗聯(lián)合化療對比度伐利尤單抗在晚期膽管癌一線治療領(lǐng)域的研究AK117-202。結(jié)果顯示：在22名初治晚期膽管癌患者中，依沃西單抗聯(lián)合化療的ORR達(dá)到63.6%，mPFS達(dá)到8.5個(gè)月，mOS達(dá)到16.8個(gè)月。
結(jié)直腸癌
在2024ESMO年會上，康方生物以口頭報(bào)告形式公布了依沃西單抗聯(lián)合或不聯(lián)合萊法利單抗聯(lián)合FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(LV)+奧沙利鉑+伊立替康）一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)有效性和安全性（AK112-206）的研究結(jié)果。萊法利單抗（ligufalimab ，AK117）是一種新的靶向CD47的人源IgG4單克隆抗體，與依沃西單抗聯(lián)合有望進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤活性。
該研究結(jié)果顯示：依沃西單抗聯(lián)合或不聯(lián)合萊法利單抗聯(lián)合FOLFOXIRI一線治療mCRC顯示出良好的抗腫瘤活性，可達(dá)到較高的緩解率和9個(gè)月PFS率，安全性可耐受。具體數(shù)據(jù)：依沃西單抗+FOLFOXIRI的ORR為81.8% (18/22)，依沃西單抗+萊法利單抗+FOLFOXIRI的ORR為88.2%(15/17)。兩組的DCR均為100%。
頭頸鱗癌
今年9月11日，據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，康方生物啟動了依沃西單抗聯(lián)合萊法利單抗對比K藥治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的頭對頭III期研究。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心臨床試驗(yàn)（n=510），旨在評估依沃西單抗聯(lián)合萊法利單抗對比帕博利珠單抗聯(lián)合安慰劑一線治療PD-L1表達(dá)陽性（CPS≥1）復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌成人患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。
三陰性乳腺癌
在2024ESMO會議上，康方生物公布依沃西單抗在三陰性乳腺癌（TNBC）的療效。結(jié)果顯示，在30例局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，隨訪10個(gè)月的初步數(shù)據(jù)顯示，依沃西聯(lián)合化療方案ORR為72.4%，DCR為100%，CR率為6.9%。
盡管隨訪時(shí)間較短，數(shù)據(jù)尚不成熟，但研究依然展現(xiàn)了依沃西方案針對TNBC患者具有優(yōu)異的PFS獲益，安全性與既往依沃西相關(guān)研究一致。
總體上，依沃西正通過單藥和聯(lián)合用藥在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等17個(gè)適應(yīng)證領(lǐng)域開展25余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。同時(shí)，依沃西也被Summit視為主要核心資產(chǎn)，目前公司全力推動其在授權(quán)地區(qū)的臨床開發(fā)。得益于依沃西單抗，目前，Summit的市值已漲至198億美元，相較剛與康方達(dá)成合作時(shí)翻了一百多倍。依沃西會成為下一個(gè)"十億美元分子"嗎？
參考來源：
2024ESMO摘要，Yanhong Deng et al. 2024 ESMO,514MO，CDE官網(wǎng)，康方公告等
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