去年看著《我愛你》電影中，梁家輝強忍淚水給身患“阿爾茨海默癥”的葉童喂飯時，我們只顧著感動，卻何曾想過我們的未來，會不會是相同。

       也許，電影中講述的“阿爾茨海默癥”遠比我們想象中的近。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織報告顯示，中國60歲及以上老年人口比例預計將從2010年的12.4%增長到2040年的28%，老年人口數(shù)量將從1.68億增長到4.02億。

       而隨著全球老年化的加速，阿爾茨海默病這一神經(jīng)退行性疾病正在成為中國老年患者的最大威脅，根據(jù)《柳葉刀》最新報告，預計到2050年，全球癡呆癥人數(shù)將翻2倍，相比于2019年的5700萬癡呆癥患者，這一數(shù)字將增加到1.53億。

       面對如此龐大的患者群體和日益沉重的疾病負擔，避免電影中的悲慘故事持續(xù)發(fā)生，研發(fā)出能有效治療AD的藥物成為全球人民的重點關注。

       困難：基于疾病流派的治療格局

       所謂阿爾茨海默病(AD)，是一種起病隱匿的以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其廣泛流行給社會帶來極大的社會負擔，長期以來，AD都被認為是一種不治之癥。

       多年以來，其確切發(fā)病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，對于其發(fā)病機制目前存在6種主要的疾病假說，分別是Aβ假說，Tau蛋白假說，膽堿能假說，神經(jīng)炎癥假說，線粒體功能障礙氧化應激假說。

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       而在上述系列疾病假說之上，也就構(gòu)建了如今臨床上對AD治療的主要格局：

       傳統(tǒng)治療方面，臨床上應用的主要是FDA早期批注的系列AD治療藥物，主要為膽堿能假說與神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，只能用于臨時改善癥狀，根本上卻不能改變疾病病程，代表產(chǎn)品為多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。

       創(chuàng)新療法方面，近年來FDA獲批的AD新藥都是從更新的疾病假說機制入手（Aβ假說與tau蛋白假說），試圖改變引起癥狀的腦內(nèi)變化，去除腦內(nèi)淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ），減輕早期AD患者的認知功能損害和日常功能損害，雖仍不能實現(xiàn)治愈，但疾病進展方面有了較明顯的進步。代表療法有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三者。

       但同時，無論是傳統(tǒng)治療還是創(chuàng)新治療，其在臨床上的局限性卻已經(jīng)存在，據(jù)《中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報告》顯示，盡管91.36%受訪患者感受到治療帶來的益處，但主動停藥的問題普遍存在，用藥超過1年的比例僅占65.03%。

       整體來說，阿爾茨海默病受訪患者認為市場現(xiàn)有治療藥物存在的主要痛點是價格昂貴（64.87%）、療效不佳（63.79%）、副作用較多（34.74%）。這就說明，至少我國領域患者的治療規(guī)范性存在明顯不足，臨床上迫切需要一系列解決上述痛點的創(chuàng)新藥。

       但事實證明，AD創(chuàng)新藥的研發(fā)并沒有想象中那么容易。

       現(xiàn)實：MNC紛紛折戟于阿爾茨海默癥

       據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的官網(wǎng)信息披露，其實從2015年開始NIH對AD的資助費用就已經(jīng)在急劇增加。從2015年到2023年，NIH對AD方面的經(jīng)費投入占比從1.94%增加到7.12%，絕 對金額上增加了近6倍。

       NIH對各類疾病研究的投入經(jīng)費

圖片來源：阿爾茨海默病及相關病雜志（公眾號）

       而在另一項研究數(shù)據(jù)中，美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會表示，全球累計在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超300種，失敗率超99%。絕大多數(shù)藥企布局的AD新藥都紛紛折戟，MNC正是主力軍之一。

       回顧過去10余年，全球性制藥企業(yè)中沒有一家公司不曾向阿爾茨海默病發(fā)起過挑戰(zhàn)，不過他們中的絕大多數(shù)都以失敗告終。

       >>2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumabIII期臨床試驗失?。?/p>

       >>2014年，羅氏宣告gantenerumab的III期臨床試驗失敗；

       >>2016年，禮來宣告III期臨床藥物Solanezumab沒有達到主要臨床終點；

       >>2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat。

       >>2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗。

       其中，以羅氏的gantenerumab為例，從2010年開始臨床試驗，到2014年宣布試驗失敗，到2017年再啟臨床試驗，再到2020年再次宣布失敗，最后2021年6月最終宣布可以改善一部分阿爾茨海默病患者病情，過程中可謂艱難坎坷不斷。

       趨勢：Aβ假說與tau蛋白假說為主導

       隨著近年來，多種新機制與新靶點藥物進入臨床試驗，針對Aβ、Tau和炎癥免疫類藥物成為目前AD新藥研發(fā)進展較快的靶點。

       但由于科研界對于AD的發(fā)病機制不太清晰，這也導致β淀粉樣蛋白假說與Tau蛋白假說兩者在新藥研究領域爭吵不斷。

       近年隨著全球各大藥企圍繞“β淀粉樣蛋白假說”的開發(fā)失敗案例越來越多，繼而導致tau蛋白的藥物研發(fā)反而逐漸增多，同時越來越多證據(jù)表明，tau蛋白病理與AD認知功能下降的關系比Aβ更密切，這使得長期被忽視的tau蛋白假說重新活躍了起來。

       在Aβ單抗方面，作為一直以來全球制藥企業(yè)集中發(fā)力的地方，多家醫(yī)藥領域巨頭的Aβ單抗進入了臨床試驗階段，但其中絕大多數(shù)療法在Ⅲ期臨床試驗中未能顯示出良好治療效果，僅有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三款成功突圍。

       圖片來源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進展》-中國藥科大學學報

       有關人士分析，盡管同為Aβ單抗，但眾多療法之間優(yōu)先結(jié)合的Aβ形式卻存在不同，臨床表現(xiàn)較好的三款單抗與Aβ單體結(jié)合偏弱，與相對分子質(zhì)量更大的纖維和斑塊結(jié)合更好，這或許是其臨床表現(xiàn)優(yōu)異的原因之一。

       但盡管如此，科學界對于Aβ單抗的探索仍處于初級階段，獲批上市的Aβ單抗也存在不小的問題，未來隨著技術(shù)與認知的進步，或許還能誕生更多優(yōu)勢療法。

       在抗Tau蛋白免疫療法上，其臨床進度較Aβ單抗稍有落后，多數(shù)療法集中于臨床II期，雖然目前失敗案例較少，但作為AD臨床藥物研發(fā)中最受關注且最有潛力的方向，或許真正的困難還將在后面。

       圖片來源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進展》-中國藥科大學學報

       從類別上看，現(xiàn)階段的抗Tau蛋白免疫療法主要分為主動免疫與被動免疫兩類，前者主要代表有ACI-35與AADvac-1，均為疫苗品類，目前在臨床階段均展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未來可期；被動免疫相較前者，在安全性方面優(yōu)勢更大，其研究方向也更為熱點，但目前領域內(nèi)療法推進較慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相關臨床研究大都以失敗告終，推進較快的代表療法有JNJ-63733657與UCB0107。

       希望：12款新藥國內(nèi)進入臨床

       鑒于中國較大人口基數(shù)，且老年化水平日益增長，國內(nèi)已毫無疑問是未來全球最大的AD潛在市場，越來越多AD在研新藥管線選擇在中國持續(xù)推進臨床，目前除了已獲批上市的AD藥物外，初步統(tǒng)計有12款阿爾茨海默病在研新藥正在中國開展臨床研究，有望及早惠及國內(nèi)病患群體。

       表1 部分國內(nèi)臨床階段的AD新藥

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       目前，中國AD適應癥臨床階段為III期的新藥共有4款，其分別為長春華洋的琥珀八氫氨吖啶、禮來制藥的remternetug、諾和諾德的司美格魯肽、BMS與Karuna的KarXT。其中除司美格魯肽外，其余三款藥物知名度雖不大，但其對AD的臨床卻不可忽視。

       Remternetug，作為禮來除donanemab之外的另一款在研β-淀粉樣蛋白的免疫療法藥物新藥，其靶點同樣是N3pG的淀粉樣蛋白亞型，目前正在中國開展3期臨床，預計2025年3月完成研究，以評估其對早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。

       以目前披露的數(shù)據(jù)來看，其作為Aβ第二代免疫療法，其不僅采用了不同的給藥途徑（靜脈注射和皮下注射），試圖尋找如胰島素筆那樣實用便捷的用藥方式。更關鍵的是，其初步臨床數(shù)據(jù)顯示，其相較多納單抗在清除β-淀粉樣蛋白方面表現(xiàn)更加優(yōu)秀，僅6個月治療，41名受試者中有75%的人大腦中β-淀粉樣蛋白被清除（多納單抗需要18個月達到72%的清除率）。

       琥珀八氫氨吖啶，作為一款AD傳統(tǒng)機制療法，屬于膽堿酯酶抑制劑，但不同于傳統(tǒng)治療藥物多奈哌齊，其是一種雙重膽堿酯酶抑制劑，不僅抑制乙酰膽堿酯酶，還抑制丁酰膽堿酯酶。這使得它在治療效果上優(yōu)于一般的AChE抑制劑。并且其不良事件的發(fā)生率低于多奈哌齊，副作用也相對較少，一旦其成功獲批，很大程度上將改變現(xiàn)有AD的整體治療格局。

       KarXT，作為Karuna開發(fā)的一款口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，目前其關于治療“阿爾茨海默病相關的精神行為”的國際多中心（含中國）3期臨床研究正在開展，其主要目的是根據(jù)神經(jīng)精神問卷-臨床醫(yī)生等級評定量表（NPI-C）中的幻覺和妄想評分，評價KarXT相較于安慰劑治療阿爾茨海默病相關的精神行為癥狀受試者的有效性。

       當然，除了上述在中國推進III期臨床的創(chuàng)新療法外，也有不少處于臨床I、II期的創(chuàng)新療法值得關注，比如恒瑞醫(yī)藥的Aβ單抗SHR-1707、卓凱生物的50561片、博芮健制藥的BrAD-R13、康諾亞的CM-383等等。

       結(jié)語

       很明顯，隨著全球老年化加劇，就算明知阿爾茨海默病大概率將成為未來新藥市場的主要方向之一，但受限于科學界對其研究的不足，就算全球制藥企業(yè)爭相布局，也很難從根本上快速滿足AD患者的臨床需求。

       新藥研發(fā)折戟或許并不一定是過去式，現(xiàn)在與未來的AD新藥或許也仍難改其最終結(jié)果。雖道阻且長，但新藥研發(fā)的最終使命不可棄，唯有不斷克服困難，才能尋求到新的突破。

       正如修仙小說中那句“修煉之路，本就逆天而行，在諸天萬劫下尋求一線生機，超脫天地，若是畏懼劫難，如何能成道”。