近日，Wave Life Sciences公布了其RNA編輯療法WVE-006在治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）的1b/2a期RestorAATion-2研究的積極機制證明數(shù)據(jù)。

       根據(jù)新聞稿，WVE-006是首 個進(jìn)入臨床開發(fā)的RNA編輯療法，而本次的試驗結(jié)果是RNA編輯療法在人體中完成首次機制驗證。

       受此消息影響，Wave公司股價當(dāng)日大漲74%，與一個月前相比，股價更是上漲超過150%，目前市值超過22億美元。

       基因編輯新武器，RNA編輯療法興起

       近年來，基因編輯工具的開發(fā)，為糾正致病基因突變創(chuàng)造了機會。其中RNA編輯技術(shù)與CRISPR-Cas9技術(shù)是兩大熱門基因編輯手段，旨在對遺傳信息進(jìn)行精確修改，以提供持久的治療效果。

       兩者區(qū)別在于，CRISPR-Cas9技術(shù)通過直接剪切DNA鏈上的特定基因序列，實現(xiàn)對基因的編輯。而RNA編輯技術(shù)通過特定的酶或編輯因子，對mRNA上的堿基進(jìn)行修改，從而影響蛋白質(zhì)的合成。

       機制的不同，使RNA編輯技術(shù)比CRISPR技術(shù)可能更具有優(yōu)勢：

       RNA編輯技術(shù)旨在通過改變RNA的序列來補償有害突變，從而合成正常蛋白質(zhì)。

       與CRISPR技術(shù)相比，RNA編輯在mRNA水平進(jìn)行，不直接改變DNA序列，可以有效避免脫靶效應(yīng)和倫理問題。

       RNA分子的短暫性質(zhì)意味著通過RNA編輯介入的效果是可逆的，不會改變基因，這為臨床應(yīng)用提供了更多的安全保障。

       RNA編輯技術(shù)為原本無法治療的疾病開辟了新的治療可能性，按編輯方法又可分為單堿基編輯和RNA外顯子編輯兩種主要類型，目前都已有候選藥物進(jìn)入臨床階段。

       Wave：單堿基編輯領(lǐng)跑者

       Wave Life Sciences成立于2012年，是一家臨床階段的RNA編輯療法開發(fā)公司。文章開頭提到的WVE-006是該公司針對α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）開發(fā)的一種創(chuàng)新的單堿基編輯療法。

       AATD是一種由SERPINA1基因突變引起的遺傳性疾病，主要病理特點是突變型AAT蛋白的積累。患者通常表現(xiàn)出進(jìn)行性肺損傷、肝損傷或兩者兼而有之，導(dǎo)致頻繁住院和潛在致命的肺部疾病和/或肝臟疾病。

       Wave公司開發(fā)的WVE-006是一種短的、化學(xué)修飾的寡核苷酸（AIMer），可以針對性地引導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的腺苷脫氨酶（ADAR）對特定mRNA上的錯配堿基進(jìn)行精準(zhǔn)編輯（A-to-I RNA編輯），進(jìn)而糾正導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)的錯誤。

圖1 A-to-I RNA編輯

圖片來源：參考資料2

       由于Pi*ZZ型AATD患者不會產(chǎn)生功能性野生型α-1抗胰蛋白酶（M-AAT）蛋白，因此，如果在患者體內(nèi)檢測到M-AAT蛋白，便可確認(rèn)突變型Z-AAT的mRNA成功編輯。此外，若患者恢復(fù)至50%的M-AAT蛋白水平，將與“MZ”雜合子基因型相符，具有較低的AATD相關(guān)肺病和肝病風(fēng)險。

       本次公布的數(shù)據(jù)來自RestorAATion-2研究的首 個單劑量隊列（200mg），包括兩例已經(jīng)完成了57天治療的Pi*ZZ AATD患者。

       結(jié)果顯示，患者血漿中的野生型M-AAT蛋白在第15天達(dá)到平均6.9μM，占總AAT蛋白的60%以上。與基線相比，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制的增加與功能性M-AAT的產(chǎn)生一致。平均總AAT蛋白從基線時的不可量化水平增加到第15天的10.8μM，達(dá)到了監(jiān)管部門批準(zhǔn)AAT增強療法的基礎(chǔ)水平。此外，早在試驗第3天，患者的總AAT和M-AAT蛋白水平即較基線增加，并持續(xù)到第57天。

       安全性方面，WVE-006表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。

       RestorAATion-2研究仍正在進(jìn)行，Wave預(yù)計在2025年公布多劑量隊列數(shù)據(jù)。

       值得一提的是，GSK擁有WVE-006的全球獨家許可。在RestorAATion-2研究完成后，開發(fā)和商業(yè)化工作將轉(zhuǎn)移給GSK。Wave最多有資格獲得5.25億美元的里程碑付款以及凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。

       Ascidian：RNA外顯子編輯新銳

       成立于2020年的Ascidian Therapeutics，開創(chuàng)了另一種RNA編輯方式——RNA外顯子編輯。

       Ascidian的設(shè)計靈感來源一種叫海鞘（Ascidian）的低等海洋生物，為了從幼蟲生長到成蟲，海鞘通過RNA反式剪接（trans-splicing）和選擇性剪接重新設(shè)計它們的轉(zhuǎn)錄組。

       Ascidian公司通過設(shè)計含有正確RNA序列的RNA外顯子，并與靶標(biāo)信使RNA前體（pre-mRNA）相互作用，再通過反式剪接（trans-splicing）取代細(xì)胞自身所帶有的突變外顯子，來重寫RNA，解決疾病的根本原因。

圖2 RNA外顯子編輯療法的作用機制

圖片來源：Ascidian官網(wǎng)

       與只修改一個RNA堿基的單堿基編輯不同，RNA外顯子編輯能夠一次性改變RNA分子中成千上萬的遺傳字母，將導(dǎo)致疾病的RNA序列替換為功能正常的RNA序列。

       今年1月，Ascidian公司首 款RNA外顯子編輯療法ACDN-01的IND申請獲得美國FDA的許可，并被授予快速通道資格。該療法擬用于Stargardt病和其他ABCA4相關(guān)視網(wǎng)膜病。

       ABCA4基因突變是引發(fā)Stargardt病的原因之一，該突變導(dǎo)致進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性和視力喪失，目前尚無任何獲批的治療方案。

       在研療法中，基因治療被寄予厚望。但由于ABCA4基因個體較大，無法通過目前已相對成熟的“AAV”構(gòu)建體遞送整個基因。而且，該基因存在太多的突變點位，分布整個基因的各個段落中，無法通過突變特異性堿基編輯來切實解決每個突變。

       Ascidian公司開發(fā)外顯子編輯RNA療法正好可以解決這些痛點。據(jù)Ascidian公司新聞稿，ACDN-01是首 個獲美國FDA許可進(jìn)入臨床試驗的RNA外顯子編輯療法，并且是首 款專門針對Stargardt病遺傳起源的臨床期治療方法。

       除了ACDN-01，Ascidian公司還在開發(fā)眼科、神經(jīng)和神經(jīng)肌肉疾病，以及其他罕見病的RNA外顯子編輯療法。

圖3 Ascidian在研管線

圖片來源：Ascidian官網(wǎng)

       值得一提的是，今年6月，Ascidian公司宣布與羅氏（Roche）達(dá)成一項總額高達(dá)約18億美元的研究合作與許可協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對神經(jīng)疾病的RNA外顯子編輯療法。MNC的加入，有望進(jìn)一步加快RNA外顯子編輯療法的開發(fā)進(jìn)程。

       更多RNA編輯公司浮出水面

       近年來，基于RNA編輯技術(shù)而崛起的生物技術(shù)公司越來越多，除了Wave Life Sciences和Ascidian Therapeutics這兩家龍頭公司，還有AIRNA、Amber Bio、ADARx Pharmaceuticals等國外biotech先后獲得數(shù)千億美元，甚至上億美元融資。

       在中國，同樣有不少公司致力于開發(fā)RNA編輯療法。

       例如，輝大基因首 創(chuàng)了CRISPR/Cas13介導(dǎo)的RNA編輯療法，其用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的RNA編輯療法HG202已開始評估在人體中的安全性和有效性。CRISPR RNA編輯療法HG204、迷你型dCas13X-RNA堿基編輯器（mxABE）療法均獲得了美國FDA的孤兒藥（ODD）和兒科罕見病藥物資格（RPDD）雙認(rèn)定。

       博雅輯因打造了以基因編輯技術(shù)為基礎(chǔ)的治療平臺，其中RNA堿基編輯平臺體內(nèi)療法基于RNA單堿基編輯技術(shù)LEAPER?，開發(fā)針對包括眼科、神經(jīng)肌肉病以及其他遺傳病、非遺傳病等疾病的療法。

       時夕生物建立了MIMIC RNA編輯平臺，利用內(nèi)源性腺苷脫氨酶(ADAR)進(jìn)行精確高效RNA編輯，這一技術(shù)能在無需對基因組進(jìn)行永 久修改的情況下對蛋白的序列和功能進(jìn)行修復(fù)和優(yōu)化。

       銳正基因聚焦于細(xì)胞內(nèi)包括細(xì)胞核內(nèi)靶點，基于新一代安全、高效、靶向性優(yōu)異的基因編輯、RNA編輯和遞送技術(shù)，為先天性遺傳疾病和后天獲得性疾病患者開發(fā)創(chuàng)新藥物和治療方案。

       結(jié)語：

       基因編輯療法作為一種創(chuàng)新技術(shù)，為多種此前缺乏有效治療手段的疾病帶來了新的治療思路。而RNA編輯是基因編輯的一個細(xì)分領(lǐng)域，具有基因治療持久性的優(yōu)點，而沒有直接DNA編輯或基因置換相關(guān)的風(fēng)險，在遺傳疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出治療潛力。但目前該類療法仍處于早期探索階段，進(jìn)入臨床階段的管線寥寥無幾，療效和安全性都還需要等待驗證。

       參考資料：

       1.https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-first-ever-therapeutic-rna-editing

       2.https://academic.oup.com/nar/article/52/17/10068/7734167?login=false

       3.Biomax：CRISPR已過時?RNA編輯療法興起!!!!

       4.《首 個體內(nèi)RNA編輯療法挺進(jìn)臨床，古老生物帶來新啟示》，醫(yī)麥客

       5.https://ascidian-tx.com/wp-content/uploads/2024/01/Ascidian-IND-Acceptance-Release_FINAL.1.29.24.pdf