2021年9月第三周，又被制藥行業(yè)調(diào)侃為“布置家庭作業(yè)周”，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物臨床試驗(yàn)中心化監(jiān)查統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、《慢性丙型病**肝炎直接抗病毒 藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、《藥械組合醫(yī)療器械藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等多個(gè)指導(dǎo)原則。其中，《藥物臨床試驗(yàn)中心化監(jiān)查統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見，征求意見截止日期為2021年10月15日。目前國內(nèi)外已發(fā)布的指導(dǎo)原則均未系統(tǒng)性地對中心化監(jiān)查整體流程、中心化監(jiān)查中不同情況下可使用的統(tǒng)計(jì)方法以及統(tǒng)計(jì)學(xué)考量等重要方面進(jìn)行介紹與指導(dǎo)，該指導(dǎo)原則指導(dǎo)申辦者對中心化監(jiān)查的實(shí)踐與應(yīng)用，促進(jìn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量核查更加高效，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中藥物臨床試驗(yàn)中心化監(jiān)查統(tǒng)計(jì)重點(diǎn)內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

       一、臨床試驗(yàn)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查的相關(guān)政策要求

       2020年7月1日，新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》正式落地實(shí)施，標(biāo)志著中國的藥品臨床進(jìn)入全球化時(shí)代的重要一步，同時(shí)也明確提出申辦者應(yīng)采用系統(tǒng)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的方式對臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查，并強(qiáng)調(diào)了中心化監(jiān)查的重要性，因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)亟需制訂相關(guān)的指南予以支持并加以規(guī)范。為規(guī)范和統(tǒng)一國內(nèi)對適應(yīng)性設(shè)計(jì)的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)的應(yīng)用和理解以提高研發(fā)效率，CDE自2021年1月召開啟動(dòng)會(huì)，確定指導(dǎo)原則的基本框架和基本要求，明確撰寫工作分工等，由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表共同組成，歷經(jīng)多次專家會(huì)議討論，形成征求意見稿，2021年9月16日上網(wǎng)征求意見1個(gè)月（2021年10月16日截止），用以指導(dǎo)中心化監(jiān)查設(shè)計(jì)、實(shí)施及統(tǒng)計(jì)方法等的應(yīng)用。監(jiān)查是藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制的重要措施之一，常見的監(jiān)查方式有傳統(tǒng)的現(xiàn)場監(jiān)查和基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查，筆者梳理了基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)查的相關(guān)指導(dǎo)原則如下表：

       二、基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查如何落地應(yīng)用？

       中心化監(jiān)查是由申辦者或代表的各職能部門協(xié)同從遠(yuǎn)程使用累積的數(shù)據(jù)及時(shí)地對參與試驗(yàn)的中心進(jìn)行評(píng)估。中心化監(jiān)查作為現(xiàn)場監(jiān)查的補(bǔ)充，還能幫助降低現(xiàn)場監(jiān)查的頻率和協(xié)助識(shí)別潛在問題數(shù)據(jù)，從而提示現(xiàn)場監(jiān)查的重點(diǎn)。目前國內(nèi)對中心化監(jiān)查的認(rèn)知、技術(shù)研究與應(yīng)用上還在早期階段。經(jīng)梳理，基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查策略基本流程如下：

       1、鑒別需要監(jiān)查的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程

       申辦者應(yīng)前瞻性地確定臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和關(guān)鍵流程作為質(zhì)量核心要素。非關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程的偶發(fā)錯(cuò)誤一般不會(huì)對藥物的安全性和有效性結(jié)論有太大影響。關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程與臨床終點(diǎn)有關(guān)的一些錯(cuò)誤，即使錯(cuò)誤本身很微小，如果它們沒有被準(zhǔn)確執(zhí)行、或未被執(zhí)行、或執(zhí)行不當(dāng)，將損害到受試者的權(quán)益或研究結(jié)果的可靠性和完整性，也可能嚴(yán)重影響研究結(jié)果，關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程示例如下：

       (1)知情同意是否恰當(dāng)獲得；

       (2)方案入排標(biāo)準(zhǔn)在招募時(shí)的執(zhí)行情況，尤其是保證受試者權(quán)益的標(biāo)準(zhǔn)；

       (3)研究藥物記錄和管理的流程體系；

       (4)與臨床試驗(yàn)有效性終點(diǎn)相關(guān)及方案特定要求的安全性終點(diǎn)相關(guān)的評(píng)估流程體系（如：嚴(yán)重不良事件，死亡，脫落）；

       (5)與臨床試驗(yàn)的可靠性、完整性相關(guān)的流程體系，例如，盲態(tài)保持管理等。

       2、啟動(dòng)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       在確定關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程后，申辦者應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定可能影響關(guān)鍵數(shù)據(jù)收集或關(guān)鍵流程實(shí)際實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、來源和潛在原因。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常包括識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、分析風(fēng)險(xiǎn)，然后實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制（例如建立流程、確定策略，及實(shí)踐反饋），風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)考慮以下三個(gè)方面：

       (1)錯(cuò)誤發(fā)生的可能性；

       (2)能檢測到的錯(cuò)誤的限度；

       (3)錯(cuò)誤對于受試者權(quán)益保護(hù)的影響和對試驗(yàn)結(jié)果可靠性的影響。

       臨床試驗(yàn)中基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理通常圍繞以下環(huán)節(jié)展開：

       (1)通過收集信息，確定優(yōu)先事項(xiàng)和與研究相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

       (2)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制，包括設(shè)定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的容忍度，風(fēng)險(xiǎn)接受度;

       (3)結(jié)合前端信息，整合風(fēng)險(xiǎn)管理工具，對發(fā)現(xiàn)與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的結(jié)果和數(shù)據(jù)及時(shí)溝通，確定所需措施。

       3、制定監(jiān)查計(jì)劃

       所有臨床試驗(yàn)都可能存在數(shù)據(jù)完整性、患者安全性和方案依從性及法規(guī)合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，臨床運(yùn)營管理中應(yīng)積極主動(dòng)的系統(tǒng)性地按照基于風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行監(jiān)查，包括現(xiàn)場和中心化監(jiān)查。申辦者應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定監(jiān)查計(jì)劃，中心化監(jiān)查計(jì)劃應(yīng)首先依據(jù)方案明確 CtQs（質(zhì)量核心要素）和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)（應(yīng)在數(shù)據(jù)庫上線前完成），同時(shí)也需設(shè)定相應(yīng)的項(xiàng)目層級(jí) QTL（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的容忍度）和中心層面的閾值。設(shè)定 QTL 的指標(biāo)數(shù)量不宜過多，應(yīng)選取與受試者權(quán)益和試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性最相關(guān)的指標(biāo)。常用的指標(biāo)示例如下：

       (1)入組的受試者不符合入排標(biāo)準(zhǔn)的比例；

       (2)試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重方案違背數(shù)量；

       (3)無法觀測到主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)（如撤回知情或失訪）的受試者比例等；

       (4)入組速率；

       (5)篩選失敗率；

       (6)病例報(bào)告表完成時(shí)間；

       (7)數(shù)據(jù)質(zhì)疑率；

       (8)質(zhì)疑解決時(shí)間和活躍的質(zhì)疑數(shù)量；

       (9)(嚴(yán)重)不良事件數(shù)量；

       (10)缺失或者延遲的訪數(shù)量、方案違背數(shù)量等。

       三、基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查實(shí)施展望

       基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查模式關(guān)注臨床研究中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程，在歐美等國際先進(jìn)組織的強(qiáng)力推動(dòng)下，越來越被臨床試驗(yàn)行業(yè)認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。制定監(jiān)查計(jì)劃時(shí)考慮風(fēng)險(xiǎn)因素，確切保護(hù)受試者、保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確完整，其提高數(shù)據(jù)可靠性和受試者安全的監(jiān)查模式，有利于提升臨床試驗(yàn)整體的質(zhì)量水平。中國自2017年正式加入ICH組織，不斷推動(dòng)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌，并于2020年發(fā)布實(shí)施了新版GCP規(guī)范，增加了基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查模式等內(nèi)容，將有利于提高我國藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理水平，同時(shí)也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，對臨床試驗(yàn)的程序提出了更高要求。

       參考文獻(xiàn)

       [1]http://www.cde.org.cn

       [2]中國新藥與臨床雜志

       [3]www.cnpharm.com

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。