2022年8月8日，廣東省藥學(xué)會官網(wǎng)正式發(fā)布《藥物臨床試驗無障礙知情同意·廣東共識》，供各醫(yī)療機構(gòu)和臨床試驗相關(guān)方參考。2020年7月1日起施行新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GCP）》（2020版），對臨床試驗的管理帶來新挑戰(zhàn)。"無障礙"是一個富于人文精 神的詞語，并非特指殘障人士所適用的無障礙通行，在臨床試驗領(lǐng)域，存在一些因突發(fā)疾病、精 神狀態(tài)異常、先天性智力低下及感知功能缺失等諸多因素，導(dǎo)致潛在受試者知情同意能力或民事行為能力受限而影響知情同意書簽署的情形。廣東省藥學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會組織各方專家、同行，為提供一些可供試驗各方、特別是研究者參考的知情同意范式，編寫了《藥物臨床試驗 無障礙知情同意·廣東共識（2022年版）》，供各臨床試驗機構(gòu)參考。

       一、臨床試驗部分-知情同意現(xiàn)場核查要點

       知情同意是藥物臨床試驗過程中倫理實踐的基石，非常重要，也是臨床稽查過程中重點中的重點，首先我們來了解一下關(guān)于知情同意的若干概念：

       (1) 知情同意(Informed Consent)：指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況后，確認(rèn)同意自愿參加臨床試驗的過程。該過程應(yīng)當(dāng)以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明。

       (2) 知情同意書(Informed Consent Form)：是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗 性質(zhì)、試驗?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧惋L(fēng)險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者權(quán)利和義務(wù)等,使受試 者充分了解后表達其同意。

       2019年12月1日起施行的新《藥品管理法》提到知情同意，規(guī)定：實施藥物臨床試驗，應(yīng)當(dāng)向受試者或者其監(jiān)護人如實說明和解釋臨床試驗的目的和風(fēng)險等詳細(xì)情況，取得受試者或者其監(jiān)護人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護受試者合法權(quán)益等；《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》明確了臨床試驗部分-知情同意現(xiàn)場核查要點，包括但不限于：

       （1）知情同意書的內(nèi)容符合GCP要求。

       （2）篩選的受試者均簽署知情同意書。

       （3）知情同意書中受試者和/或監(jiān)護人（如需要）、研究者、公平見證人（如需要）的簽字和簽署時間、簽署版本等符合GCP要求。

       （4）知情同意書簽署時間不得早于倫理批準(zhǔn)時間，篩選時間不得早于知情同意書簽署時間。

       （5）向受試者或其監(jiān)護人解釋試驗內(nèi)容并獲得知情同意的研究者或指定研究人員為經(jīng)過授權(quán)的研究人員，且具備在本院的執(zhí)業(yè)資質(zhì)。

       二、無障礙知情同意有哪幾種類別？

       在臨床試驗領(lǐng)域，因先天性智力低下、突發(fā)疾病、精 神狀態(tài)異常及感知功能缺失等諸多因素，導(dǎo)致潛在受試者存在因民事行為能力受限或知情同意能力而影響知情同意書簽署的情形，例如涉及精 神障礙患者、聽力或視力殘障人士、未成年受試者等特殊人群；具有完全民事行為能力者也可能存在知情同意能力受限而處于相對弱勢，這都需要以"無障礙"理念來指引倫理審查和知情同意，切實保護受試者安全和權(quán)益，無障礙知情同意的適用場景有以下幾種類別，如下表：

       三、無障礙知情同意案例

       案例1-未成年患者案例

       1) 案例介紹：某患兒，男，9歲，因發(fā)熱咳嗽住院，診斷"支氣管肺炎"，所就診醫(yī)院具有兒科藥物臨床試驗資質(zhì)，當(dāng)時正在開展一項"驗證吸入用A藥溶液改善下呼吸道感染疾病黏痰癥狀的有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、陽性藥B（已上市兒童用藥）平行對照的臨床研究"項目。研究者考慮患者病情符合入組要求，現(xiàn)有藥品安全性數(shù)據(jù)顯示該試驗對患者風(fēng)險可控，參與臨床試驗對患者的獲益大于風(fēng)險。研究者在獨立的知情同意室，向該患兒及其父母進行知情同意。經(jīng)研究者評估，兩位監(jiān)護人均不存在溝通障礙；患兒為小學(xué)生，思維行為正常，能夠獨立表達自己的意愿，患兒存在某些部分內(nèi)容理解不透徹，掌握不準(zhǔn)確的情況。研究者讓監(jiān)護人閱讀完知情同意書并向患兒進行全文宣讀，還同時利用圖畫、影音等資料對患兒和監(jiān)護人詳細(xì)介紹試驗概況、風(fēng)險及獲益等內(nèi)容，回答關(guān)于給藥方式、頻次和藥物安全性等問題。該患兒和監(jiān)護人在理解后都表示同意，最后研究者與患兒及其兩位監(jiān)護人共同簽署了父母版的知情同意書，還與該患兒簽署了兒童版的知情同意書，該兒童版知情同意書有很多卡通圖畫，更符合兒童的認(rèn)知水平與心理特點，便于他們閱讀和理解。

       2) 案例討論：我國《民法典》第十九條規(guī)定："八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認(rèn)；但是，可以獨立實施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應(yīng)的民事法律行為。"在該案例中，受試者為兒童，為限制民事行為能力人，但具有一定的知情同意能力，需結(jié)合其認(rèn)識水平進行知情同意，不能僅向其監(jiān)護人進行知情同意。根據(jù)我國《民法典》，對8周歲以下兒童或無民事行為能力的成年人，除了向監(jiān)護人履行知情同意，還應(yīng)征詢受試者本人口頭的贊同意見；對8周歲以上的未成年人，應(yīng)和受試者監(jiān)護人及其本人分別簽署與之理解能力相符的書面知情同意書。

       附件2 喪偶孕婦案例

       1) 案例介紹：孕婦A為外地來穗務(wù)工人員，未購買醫(yī)療保險，在自然受孕的孕25+周時丈夫意外去世。因出現(xiàn)不規(guī)則下腹緊縮感，約2-3次/h，無明顯陰道流血、流液，自覺胎動如常，到某醫(yī)院產(chǎn)科門診就診，診斷：1.晚期先兆流產(chǎn)；2.妊娠期糖尿病A1級 3.孕1產(chǎn)0孕25+周單活胎予收入院治療。該醫(yī)院有藥物臨床試驗資質(zhì)，目前正開展"某栓劑治療晚期先兆流產(chǎn)隨機、雙盲、陽性藥對照、多中心上市后再評價臨床試驗"項目。

       2) 案例討論：受試者為妊娠期婦女，雖具備知情同意能力，研究者經(jīng)過充分知情告知并提醒和鼓勵她征詢親屬的意見，最終她做出自愿的選擇，總體符合倫理原則。目前孕婦A神志清楚，情緒平穩(wěn)，對答切題，有生育愿望。研究者考慮其病情尚穩(wěn)定，家庭經(jīng)濟狀況欠佳，且試驗藥物已上市，存在有效性和安全性，無出生胎兒畸形的報道，屬療效和安全性再評價階段，故簡明扼要地說明了項目情況并詢問孕婦A是否有意了解和選擇參加該試驗？在得到肯定答復(fù)后，研究者帶領(lǐng)孕婦A到受試者談話室詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、免費治療及減免部分產(chǎn)檢項目費用、風(fēng)險與獲益等。隨后，經(jīng)雙方一起閱讀和溝通解釋知情同意書內(nèi)容，孕婦A在研究者的提醒和鼓勵下，電話征詢了其母親和婆婆的意見，之后選擇參加該試驗并簽字。

       附件3 精 神障礙成年患者案例

       1) 案例介紹：患者A，女，51歲。1990年患者無明顯誘因出現(xiàn)亂語行為，曾住院治療，出院后早期規(guī)律服藥，生活能自理，但無法外出工作。后因服藥依從性差出現(xiàn)病情反復(fù)，多次住院治療。近期門診隨訪再次出現(xiàn)服藥不規(guī)律，因情緒波動，存在幻覺、妄想等癥狀，患者再次被收治入院，診斷"未分化型精 神分裂癥"?；颊呔驮\的精 神專科醫(yī)院具有精 神科藥物臨床試驗資質(zhì)，目前正開展"A藥長效微球多次給藥藥代動力學(xué)對比臨床試驗"項目。

       2) 案例討論：研究者考慮患者既往依從性差，目前病情穩(wěn)定，認(rèn)為患者參加本試驗可改善患者因依從性問題導(dǎo)致的病情反復(fù)，現(xiàn)有藥品安全性數(shù)據(jù)顯示該試驗對患者風(fēng)險可控，參與臨床試驗對患者的獲益大于風(fēng)險?；颊吣壳扒榫w平穩(wěn)，對答切題，具備知情同意能力，但研究者考慮到患者意志活動減退，自知力不全，根據(jù)臨床試驗規(guī)范要求，為保護患者權(quán)益，篩選前需同時獲得患者及其監(jiān)護人的知情同意。經(jīng)了解，患者丈夫2018年已去世，母親也已過世，父親成為第一順位監(jiān)護人，但患者父親年邁，行動不便，自訴不能到院完成知情同意，提議由近年一直照顧患者的姐姐代為知情同意。經(jīng)患者所在社區(qū)居委會同意，由患者姐姐擔(dān)任患者的監(jiān)護人并出具書面證明。為減輕患者可能產(chǎn)生的緊張、焦慮情緒，研究者在獨立的知情同意室，分別單獨與患者及其姐姐進行知情同意。經(jīng)研究者評估，患者及監(jiān)護人不存在閱讀障礙。在受試者和監(jiān)護人閱讀完知情同意書后，研究者詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、風(fēng)險及獲益等知情同意書的要點內(nèi)容，回答患者關(guān)于給藥頻次設(shè)計和監(jiān)護人關(guān)于試驗風(fēng)險獲益評估的問題?；颊吆捅O(jiān)護人分別表示同意，最后研究者與患者和監(jiān)護人共同簽署知情同意書。受試者為精 神病患者，研究者經(jīng)過分析、克服臨床試驗知情同意可能存在的障礙因素，最終成功簽署知情同意書，這樣的做法是恰當(dāng)?shù)模蟼惱碓瓌t。

       附件4 視力障礙的成年失眠患者案例

       1) 案例介紹：蘇某，男，57歲，因事故造成雙目失明，全身疤痕皮膚，眼睛干澀，生活基本不能自理，失去工作能力。近期蘇某因疤痕皮膚干燥、瘙癢不適，出現(xiàn)入睡困難，被診斷"失眠"。該就診醫(yī)院具有精 神科藥物臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，目前正開展"A藥多次給藥有效性評價臨床試驗"項目。

       2) 案例討論：患者目前情緒平穩(wěn)，對答切題，表示有意參與，但研究者評估患者雖然思維清楚，但有視力障礙，無法閱讀，所以邀請其監(jiān)護人（妻子）在獨立的受試者接待室一起履行知情同意。研究者詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、風(fēng)險及獲益等要點內(nèi)容，回答患者關(guān)于給藥頻次設(shè)計和監(jiān)護人關(guān)于試驗風(fēng)險獲益評估的問題?；颊吆捅O(jiān)護人分別表示對該試驗知情，同意參加，患者妻子再將知情同意書內(nèi)容讀給患者聽，最后由患者本人在知情同意書上按手印，其妻子以監(jiān)護人身份簽字，完成了知情同意書簽署。與此同時，研究者還幫助患者聯(lián)系了殘聯(lián)工作人員，提供殘疾證辦理事宜幫助。在該案例中，受試者為視力障礙、生活不能自理的患者，研究者經(jīng)過評估、邀請其監(jiān)護人一起進行知情同意，最終順利簽署知情同意書。這符合法律要求，但由于受試者具有較強的脆弱性，研究者和研究倫理委員會還做了進一步工作，針對其脆弱性采取具體的特殊保護措施，以保護脆弱人群們在研究期間的權(quán)利和福利。

       附件5 伴肢體、言語功能障礙的成年偏癱患者案例

       1) 案例介紹：患者A，男，48歲，2年前因突發(fā)口角歪斜于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，診斷"腦梗死"，預(yù)后不佳，出院后生活部分自理，意識清楚，遺留言語障礙、行動受限，無法站立行走，輪椅代步，右側(cè)（右手為慣例手）肢體無法活動，左側(cè)肢體可簡單活動，左手可勉強寫字，字跡可認(rèn)，閱讀能力可，聽力正常，生活由伴侶照顧?；颊叨ㄆ谠诳祻?fù)專科醫(yī)院進行肢體活動的康復(fù)訓(xùn)練，就診時留意到"腦梗死后遺留行動受限患者代步機器人"醫(yī)療器械臨床試驗招募廣告，遂向研究者表達了參加該項臨床試驗的意愿。

       2) 案例討論：考慮到中年男性遺留行動受限對個人及家庭生活質(zhì)量影響較大，患者參加本試驗可改善患者因行動受限導(dǎo)致的多方面問題，現(xiàn)有器械安全性數(shù)據(jù)顯示該試驗對患者的風(fēng)險可控，患者參加臨床試驗獲益大于風(fēng)險?；颊咭庾R清楚，具有閱讀能力，聽力正常，能較好地理解臨床試驗相關(guān)受益與風(fēng)險。但是該患者目前存在言語障礙，僅能發(fā)"阿""哦""嗯"等簡單音，表達能力有限，研究者考慮到該患者表達能力、肢體行動能力存在障礙，根據(jù)臨床試驗規(guī)范要求，為保護患者權(quán)益，篩選前需同時獲得患者及其監(jiān)護人的知情同意。患者妻子現(xiàn)年46歲，初中畢業(yè)，身體健康，表達能力與閱讀能力正常，自患者患病以來常年陪伴、照護，作為患者的監(jiān)護人可無障礙參與知情同意。知情同意過程在獨立的知情同意室中進行。研究者向受試者及其監(jiān)護人詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、風(fēng)險及獲益等知情同意書的全部內(nèi)容，回答受試者及監(jiān)護人關(guān)于試驗風(fēng)險獲益評估的疑問。知情過程中使用受試者及其監(jiān)護人均可以理解的語言、文字書寫、手勢動作、表情、模型演示等方式，避免使用專業(yè)術(shù)語，保證患者及其監(jiān)護人充分理解臨床試驗相關(guān)內(nèi)容。鼓勵受試者采用手寫、指定詞或指定動作等方式溝通，用簡單發(fā)音或搖頭/點頭等方式表達自己意愿。受試者左手可勉強寫字，在獲得受試者和監(jiān)護人共同同意后，研究者與患者和監(jiān)護人共同簽署知情同意書。在該案例中，受試者為言語障礙患者，參加該臨床試驗的潛在獲益大于風(fēng)險，研究者邀請患者及其監(jiān)護人進行知情同意，采取對應(yīng)措施克服受試者言語表達和慣例手活動存在的障礙因素，最終順利簽署知情同意書，過程符合倫理原則。

       附件6 先天性中度智力障礙的重度燒傷成年患者案例

       1) 案例介紹：黃某，男，27歲，先天性中度智力障礙，在一次事故中全身多處被火焰燒傷，皮膚受損面積很大，約85%。使用常規(guī)治療手段至今，總體效果仍不明顯，全身仍散在較多殘創(chuàng)未愈，面部、軀干、四肢等處出現(xiàn)瘢痕生長，伴有瘙癢，無明顯疼痛等不適；四肢各大關(guān)節(jié)有不同程度的活動受限?；颊呔驮\醫(yī)院具有燒傷外科專業(yè)臨床試驗資質(zhì)，目前正開展"與可吸收性敷料比較，驗證人工真皮用于真皮缺損的修復(fù)與重建的安全性、有效性的隨機、單盲、多中心、非劣效研究"項目。經(jīng)研究者評估分析，該試驗風(fēng)險可控，患者參與試驗的潛在獲益可能大于風(fēng)險?；颊呶椿槲从苫卮鸷唵螁栴}，對答基本能切題，可執(zhí)行一步、二步指令，知情同意能力受限。其父母健在，是第一監(jiān)護人，有意了解和參加臨床試驗。

       2) 案例討論：在專門的受試者接待室里，研究者向患者和其父母詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、風(fēng)險及獲益等知情同意書的要點內(nèi)容，回答手術(shù)方式、圍手術(shù)期費用、試驗風(fēng)險與獲益、隨時退出的權(quán)利、特殊保護措施等問題。經(jīng)充分溝通，患者對研究者點頭表示愿意參加，兩位監(jiān)護人（其父母）也分別表示同意參加該試驗，隨后研究者與其監(jiān)護人共同簽署了知情同意書。在該案例中，受試者為先天性中度智障的燒傷患者，經(jīng)常規(guī)治療不理想，參加該臨床試驗的潛在獲益大于風(fēng)險，研究者邀請患者及其監(jiān)護人進行知情同意，采取對應(yīng)措施克服受試者智力障礙因素，最終順利簽署知情同意書。

       附件7 遺留肢體障礙且僅能用方言溝通的腦梗死成年患者案例

       1) 案例介紹：患者林某，男，40歲。2018年無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木、乏力，無法行走及抬舉活動，言語含糊不清，診斷為"腦梗死"?？祻?fù)治療介入時的功能狀況：右上肢可上抬至肩，右手抓握乏力、屈伸指不靈活，右側(cè)肢體肌張力增高，輪椅代步，生活部分自理，部分字音字不清，存在找詞困難及表達障礙。其就診的康復(fù)?？漆t(yī)院正開展"前瞻性、多中心、隨機對照、非劣效臨床研究評價下肢外骨骼康復(fù)訓(xùn)練機器人的有效性和安全性"項目。

       2) 案例討論：研究者考慮患者目前病情穩(wěn)定，目前無認(rèn)知功能障礙，對答基本切題，具備知情同意能力，在早期減重狀態(tài)下模擬正常步態(tài)行走，參與臨床試驗對患者的獲益大于風(fēng)險。但研究者考慮到患者存在肢體功能障礙、言語功能障礙，生活無法自理，篩選前需同時獲得患者及其監(jiān)護人的知情同意。經(jīng)了解，患者已婚已育，妻子是第一監(jiān)護人。為減輕患者可能產(chǎn)生的緊張、焦慮情緒，研究者在獨立的知情同意室與患者及其妻子進行知情同意。經(jīng)研究者評估，患者及監(jiān)護人不存在閱讀障礙。在受試者和監(jiān)護人閱讀完知情同意書后，研究者詳細(xì)介紹試驗方案、試驗流程、風(fēng)險及獲益等知情同意書的要點內(nèi)容，回答患者關(guān)于訓(xùn)練強度、頻次設(shè)計和監(jiān)護人關(guān)于試驗風(fēng)險獲益評估的問題。但林某和妻子的主要語言均為潮州話，在介紹知情同意書要點的過程中，考慮到受試者方言的限制，安排會說潮州話的研究者參與知情同意?；颊吆捅O(jiān)護人分別表示同意，最后研究者與患者和監(jiān)護人共同簽署知情同意書。在該案例中，臨床試驗以"偏癱患者"為研究對象，致力于訓(xùn)練和恢復(fù)其肢體功能，具有可靠和科學(xué)依據(jù)和合理的研究目的，符合倫理原則。受試者為無認(rèn)知功障礙但因腦卒中致肢體及部分語言功能障礙的患者，為具有民事行為能力和知情同意能力的成年人，研究者邀請其妻子一起進行知情同意，有利于克服患者肢體及部分語言功能障礙，加強溝通效果，最終順利簽署知情同意書。

       附件8 存在構(gòu)音、發(fā)聲及吞咽障礙的患兒案例

       1) 案例介紹：患者，男，4+歲。2歲時在家玩耍從沙發(fā)上摔下，頭部磕碰到茶幾，事發(fā)時沒發(fā)現(xiàn)異常，未及時就醫(yī)，后患者出現(xiàn)言語與進食障礙，遂就醫(yī)檢查治療。經(jīng)多家醫(yī)院診治，仍效果欠佳。目前患者存在構(gòu)音、發(fā)聲及吞咽障礙，能發(fā)簡單的"啊啊…"聲，但發(fā)音不清晰。其父母一直希望患者能恢復(fù)一定程度的語言溝通能力并解決吞咽障礙。B醫(yī)院目前正開展一項改善患者發(fā)聲功能的"體外聲波捕捉智能激發(fā)語言功能輔助治療儀有效性評價臨床試驗"，患者父母看到招募廣告后與研究者聯(lián)系，希望患者參加該項臨床試驗。

       2) 案例討論：研究者認(rèn)為該患者由于受傷引起語言功能障礙，在患者發(fā)育過程中，語言功能有可能得到部分或者全部恢復(fù)。本試驗通過主動刺激小孩語言發(fā)聲功能，引導(dǎo)小孩正確發(fā)聲，有助于患者語言功能恢復(fù)。試驗未涉及侵入性操作，不引發(fā)受試者痛苦感受，風(fēng)險可控，參加臨床試驗對患者利大于弊。但是，該患者為無民事行為能力人，入組前需獲得監(jiān)護人知情同意。知情同意過程在獨立的知情同意室中進行，研究者一邊給患者喜歡且愿意接受的小玩具，一邊將試驗的流程、風(fēng)險與獲益等知情要點與患者及其父母進行講解，將試驗期間需要患者配合的事項用符合患者思維模式的語言告知患者，鼓勵患者以簡單的方式表達是否參加的意愿，并回答父母的問題。在患者未表達反對意見后，父母雙方表示同意并在知情同意書上簽字。在該案例中，受試者為言語障礙的兒童患者，研究者基于受試者疾病特征、人群特征與家庭因素分析參加試驗的獲益與風(fēng)險和知情同意可能存在的障礙，制訂相應(yīng)的措施，最終順利實施知情同意并簽署知情同意書，過程符合倫理原則。

       參考文獻

       [1] www.sinopharmacy.com.cn

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。