近年來，隨著公眾對(duì)藥品安全的日益關(guān)注，各國(guó)政府都高度關(guān)注藥物警戒體系的建立與完善，以便更好地保障公眾健康。為貫徹落實(shí)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》關(guān)于建立藥物警戒制度的要求，規(guī)范藥品上市許可持有人藥物警戒主體責(zé)任，2021年5月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱GVP），該規(guī)范于2021年12月1日起正式施行。本文梳理了臨床試驗(yàn)期間藥物警戒法律法規(guī)體系和合規(guī)要點(diǎn)。個(gè)人觀點(diǎn)，不足之處，請(qǐng)?zhí)岢瞿囊庖姡蚕碇R(shí)。

       一、臨床試驗(yàn)期間藥物警戒法律法規(guī)體系保障藥物安全

       2017年我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(簡(jiǎn)稱ICH)之前，我國(guó)臨床試驗(yàn)期間的藥物警戒在政策法規(guī)層面并沒有明確要求。為規(guī)范臨床試驗(yàn)期間藥物警戒管理，滿足階段性臨床試驗(yàn)用樣品的基本要求，保護(hù)臨床受試者的健康，國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)以現(xiàn)有國(guó)家頒布的政策法規(guī)為基礎(chǔ)，立足國(guó)內(nèi)藥品現(xiàn)狀，借鑒歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家/藥監(jiān)組織的先進(jìn)管理理念，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，陸續(xù)制定了一系列臨床試驗(yàn)期間藥物警戒政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補(bǔ)充：

        《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》(2018年第10號(hào))

       發(fā)布機(jī)構(gòu) 國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局

       發(fā)布日期 2018/01/25

       實(shí)施日期 2018/05/01

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       總局在加入ICH后，首次公告我國(guó)適用ICH指導(dǎo)原則。決定適用5個(gè)ICH二級(jí)指導(dǎo)原則。明確要求，自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報(bào)告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。

       《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/4/27

       實(shí)施日期 2018/4/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       依據(jù)ICH藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》，并明確要求：申請(qǐng)人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗(yàn)后，對(duì)于臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的（包括中國(guó)境內(nèi)和境外）所有與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其他情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行快速報(bào)告。

       《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序》（2018年第50號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/7/27

       實(shí)施日期 2018/7/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       申請(qǐng)人在獲得首次臨床試驗(yàn)許可后，應(yīng)定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告，包括全球研發(fā)和上市狀況、正在進(jìn)行中和已完成的臨床試驗(yàn)、新增的安全性結(jié)果、重大生產(chǎn)變更、整體安全性評(píng)估、重要風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)、獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和下一年總體研究計(jì)劃等內(nèi)容。一般每年一次，于藥物臨床試驗(yàn)許可后每滿一年后的二個(gè)月內(nèi)提交。藥審中心可以根據(jù)審查情況，要求申請(qǐng)人調(diào)整報(bào)告周期。逾期未提交的，申請(qǐng)人應(yīng)暫停藥物臨床試驗(yàn)；對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒理研究提示重大安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，申請(qǐng)人應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個(gè)例）安全性報(bào)告。藥審中心可以根據(jù)審查需要，要求申請(qǐng)人修改臨床試驗(yàn)方案，必要時(shí)暫停臨床試驗(yàn)。

       《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答（1.0版）》

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2019/4/11

       實(shí)施日期 2019/4/11

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       該文件對(duì)《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》的反饋問題，包括但不限于快速報(bào)告的范圍、快速報(bào)告的時(shí)限、提交方式、關(guān)于購(gòu)買第三方服務(wù)、Gateway賬戶申請(qǐng)及測(cè)試申請(qǐng)人之窗與XML格式文件、E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求、破盲與陽(yáng)性對(duì)照藥、安慰劑報(bào)告問題、受理號(hào)填寫等方面的問題進(jìn)行了統(tǒng)一解釋和澄清。

       《藥品管理法》

       發(fā)布機(jī)構(gòu) 全國(guó)人大

       發(fā)布日期 2019/8/26

       實(shí)施日期 2019/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險(xiǎn)的，臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫停或者終止臨床試驗(yàn)，并向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。必要時(shí)，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)”。

       關(guān)于適用《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》及《E2F示例》等國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告（2019年第88號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) 國(guó)家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2019/11/12

       實(shí)施日期 2019/11/12

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       ICH《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》指導(dǎo)原則大致可以分為三個(gè)主要部分：背景、目的、范圍等的介紹；一般原則；DSUR內(nèi)容指導(dǎo)。其中，DSUR內(nèi)容指導(dǎo)部分對(duì)DSUR文件的細(xì)節(jié)內(nèi)容做了具體規(guī)定和詳細(xì)說明，共20部分內(nèi)容；指導(dǎo)原則還給出了推薦的DSUR附件，共7部分內(nèi)容。

       《藥品注冊(cè)管理辦法》

       發(fā)布機(jī)構(gòu) 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局

       發(fā)布日期 2020/3/30

       實(shí)施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確了藥物臨床試驗(yàn)期間藥物警戒相關(guān)要求，申辦者應(yīng)當(dāng)定期在藥品審評(píng)中心網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告；對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時(shí)向藥品審評(píng)中心報(bào)告。根據(jù)安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊(cè)等加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制的措施，必要時(shí)可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗(yàn)。

       《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年第57號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) NMPA&NHC

       發(fā)布日期 2020/4/26

       實(shí)施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       自2020年7月1日起施行，明確規(guī)定除試驗(yàn)方案或者其他文件（如研究者手冊(cè)）中規(guī)定不需立即報(bào)告的嚴(yán)重不良事件外，研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報(bào)告所有嚴(yán)重不良事件，隨后應(yīng)當(dāng)及時(shí)提供詳盡、書面的隨訪報(bào)告。嚴(yán)重不良事件報(bào)告和隨訪報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明受試者在臨床試驗(yàn)中的鑒認(rèn)代碼，而不是受試者的真實(shí)姓名、公民身份號(hào)碼和住址等身份信息。試驗(yàn)方案中規(guī)定的、對(duì)安全性評(píng)價(jià)重要的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常值，應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)方案的要求和時(shí)限向申辦者報(bào)告；涉及死亡事件的報(bào)告，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和倫理委員會(huì)提供其他所需要的資料，如尸檢報(bào)告和最終醫(yī)學(xué)報(bào)告；研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時(shí)簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》（2020年第7號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實(shí)施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確申請(qǐng)人應(yīng)按照ICH E2F《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》的要求準(zhǔn)備、撰寫和提交DSUR。DSUR的主要目的是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人，也包括申辦者）對(duì)報(bào)告周期內(nèi)收集到的與藥物（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評(píng)估。

       《藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示管理規(guī)范（試行）》（2020年第9號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實(shí)施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗(yàn)信息更新后，申請(qǐng)人應(yīng)在二十個(gè)工作日內(nèi)提交更新信息。對(duì)于因安全性原因主動(dòng)暫停或者終止臨床試驗(yàn)的，申請(qǐng)人應(yīng)在十個(gè)工作日內(nèi)更新試驗(yàn)狀態(tài)信息；責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)的，藥審中心應(yīng)更新試驗(yàn)狀態(tài)并立即予以公示。臨床試驗(yàn)完成后，申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)完成日期后十二個(gè)月內(nèi)在登記平臺(tái)登記臨床試驗(yàn)結(jié)果信息；對(duì)于支持上市申請(qǐng)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，建議在上市申請(qǐng)前完成臨床試驗(yàn)結(jié)果信息登記（以發(fā)生時(shí)間較早者為準(zhǔn)）。

       《藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評(píng)估與管理規(guī)范（試行）》（2020年第5號(hào)）

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實(shí)施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       重申臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人應(yīng)提交SUSAR個(gè)例報(bào)告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息報(bào)告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行和DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行，如：

       1) 臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人應(yīng)通過藥物警戒電子傳輸系統(tǒng)（PV系統(tǒng)）及時(shí)提交可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）個(gè)例報(bào)告，通過藥審中心網(wǎng)站按時(shí)提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息報(bào)告。

       2) SUSAR個(gè)例報(bào)告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息報(bào)告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行。

       3) DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。

       4) 臨床試驗(yàn)期間發(fā)生臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響。評(píng)估認(rèn)為不影響受試者安全的，應(yīng)在DSUR中報(bào)告；如果可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

       5) 藥物臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人應(yīng)認(rèn)真履行藥物臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)管理主體責(zé)任，對(duì)安全信息開展風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制，及時(shí)發(fā)現(xiàn)存在的安全性問題或者其它風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施及風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，包括一般風(fēng)險(xiǎn)管理措施（如修改臨床試驗(yàn)方案等）、主動(dòng)暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)。

       6) 申請(qǐng)人對(duì)安全信息評(píng)估認(rèn)為臨床試驗(yàn)存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)采取一般的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如修改臨床試驗(yàn)方案、修改研究者手冊(cè)、修改知情同意書等。

       《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(2021年第65號(hào))

       發(fā)布機(jī)構(gòu) 國(guó)家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2021/5/13

       實(shí)施日期 2021/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確提出了藥物臨床試驗(yàn)期間和上市后藥物警戒相關(guān)要求，藥品上市許可持有人和藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按要求規(guī)范開展藥品全生命周期藥物警戒活動(dòng)。

       《臨床安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答（2.0版）》

       發(fā)布機(jī)構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2022/07/19

       實(shí)施日期 2022/07/19

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       2022年7月19日，CDE官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于公開征求《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答（2.0版）》意見的通知，2.0版基本框架結(jié)構(gòu)共包含了34個(gè)問題，涉及藥物臨床試驗(yàn)期間的快速報(bào)告范圍；快速報(bào)告時(shí)限；快速報(bào)告方式；快速報(bào)告主體、賬號(hào)管理及測(cè)試問題；其他問題五大方面。

       二、臨床試驗(yàn)期間藥物警戒體系建立及運(yùn)行合規(guī)要點(diǎn)

       公司需依據(jù)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)原則，建立臨床試驗(yàn)階段藥物警戒體系，開展藥物警戒活動(dòng)，并在日常工作中逐步完善藥物警戒體系，一個(gè)完善的企業(yè)臨床試驗(yàn)期間藥物警戒體系，常規(guī)的上市前藥物警戒合規(guī)要點(diǎn)包括以下活動(dòng)：

       1、建立藥物警戒部門為藥物警戒活動(dòng)的日常管理機(jī)構(gòu)。

       企業(yè)的藥物警戒組織結(jié)構(gòu)主要包括藥物安全委員會(huì)和藥物警戒部門。根據(jù)不同的企業(yè)規(guī)模架構(gòu)和發(fā)展階段，藥物警戒組織機(jī)構(gòu)可以有不同的模式，且進(jìn)行適時(shí)調(diào)整和更新，如創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)，研發(fā)階段藥物警戒體系只涉及臨床研究階段，可先考慮建立臨床階段的藥物警戒相關(guān)流程，招聘和培養(yǎng)PV人員等，逐步過渡到建立上市后。如是已上市和研發(fā)產(chǎn)品兼有的企業(yè)，可臨床試驗(yàn)和上市后的工作流程中共性的部分制定統(tǒng)一的流程，對(duì)于各階段特有性的流程進(jìn)行單獨(dú)起草?；蛘咄耆紤]在臨床研究階段和上市后建立兩個(gè)藥物警戒體系。

       2、建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度

       建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度，確保及時(shí)地對(duì)臨床試驗(yàn)中收集到嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行收集、處理、隨訪、評(píng)價(jià)和分析，識(shí)別、確認(rèn)和評(píng)估臨床試驗(yàn)期間研究藥物的安全性信號(hào)，將臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗(yàn)實(shí)施、可能改變倫理委員會(huì)同意意見的問題，及時(shí)通知研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門，并采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，保護(hù)受試者安全。

       3、向藥監(jiān)機(jī)構(gòu)等報(bào)告

       1) 快速報(bào)告SUSAR（非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)），在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告可疑的且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR），并遵守《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的要求，將SUSAR快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)。必要時(shí)，對(duì)于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，也將盡快向國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)報(bào)告，同時(shí)對(duì)每種情況做出科學(xué)的判斷。

       2) 定期報(bào)告DSUR（研發(fā)期間安全性更新報(bào)告）：申請(qǐng)人在獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)定期向國(guó)家局藥品審評(píng)中心提交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告。根據(jù)相應(yīng)法規(guī)要求，以及參考ICH-E2F指導(dǎo)原則準(zhǔn)備、撰寫和遞交研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR）。

       4、持續(xù)的安全信息監(jiān)控

       包括但不限于信號(hào)檢測(cè)、更新研究者手冊(cè)以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持聯(lián)系等。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.nmpa.gov.cn、亦弘商學(xué)院“新藥臨床試驗(yàn)期間藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)控制研究”課題、生物類似藥-從研發(fā)到使用、藥物警戒、上市后研究及CDE培訓(xùn)課件