新版輔料GMP來了，輔料產業(yè)或將迎來“大考”

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2024-03-08

我國藥用輔料作為藥品生產和處方調配不可或缺的一部分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要作用，其安全性與質量已得到科學評估。

《廣東省藥用輔料生產質量管理工作指南》（征求意見稿）。

為了提升藥用輔料生產的質量管理水平，推動該產業(yè)向更高質量發(fā)展階段邁進，廣東省藥學會根據(jù)《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》等一系列與藥用輔料和藥品制劑關聯(lián)審評的法規(guī)要求，以及《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》等相關規(guī)定，于2024年2月28日在官網(wǎng)發(fā)布了《廣東省藥用輔料生產質量管理工作指南》（征求意見稿）。該征求意見稿旨在征集各界意見，以進一步完善藥用輔料生產質量管理的標準，截止日期為2024年3月29日。此規(guī)范被業(yè)界廣泛視為新版藥用輔料GMP，標志著藥用輔料產業(yè)即將面臨一次嚴格的"大考"。本文深入剖析了藥用輔料GMP實施中的關鍵要點，旨在為藥用輔料生產企業(yè)提供內部或外部認證的依據(jù)，同時也為客戶合同目的和MAH執(zhí)行藥用輔料供應商審計提供參考。

一、我國藥用輔料生產和監(jiān)管難點

我國藥用輔料作為藥品生產和處方調配不可或缺的一部分，在藥物制劑中發(fā)揮著重要作用，其安全性與質量已得到科學評估。然而，隨著我國藥用輔料生產與使用規(guī)模的不斷擴大，其生產質量管理的挑戰(zhàn)與難點也日益凸顯。藥用輔料生產質量管理審核不僅關乎企業(yè)自身產品質量的提升，更是藥品生產企業(yè)對供應商管理的重要一環(huán)。

我國藥用輔料監(jiān)管歷經多年發(fā)展，但原有規(guī)范已難以適應當前形勢的需求。因此，制定一部與國際接軌、具備先進性的藥用輔料生產質量管理工作指南顯得尤為迫切。這一指南的出臺，將有力推動藥用輔料產業(yè)的健康發(fā)展，確保藥品質量和安全。

近年來，政府不斷加大藥用輔料監(jiān)管力度，我國藥用輔料監(jiān)督管理是一個從無到有、不斷完善、循序漸進的過程，我國最早《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》可追溯到2006年，隨著形勢的發(fā)展變化，該規(guī)范部分內容已不能滿足當前對指導藥用輔料生產企業(yè)規(guī)范生產質量管理的需求；2013年2月起實施的《加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關規(guī)定》中明確指出，地方各級藥品監(jiān)督管理部門應加強藥用輔料生產監(jiān)管；2019年12月起實施的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》，第四十五條明確規(guī)定，生產藥品，應當按照規(guī)定對供應原料、輔料等的供應商進行審核。自MAH制度實施以來，藥品生產企業(yè)加強了對藥用輔料供應商的審核。

然而，盡管監(jiān)管力度加大，但藥品生產企業(yè)在藥用輔料供應商審核方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。由于缺乏專業(yè)的藥用輔料生產質量管理規(guī)范知識和具體實施指南，以及當前藥用輔料生產質量監(jiān)管環(huán)節(jié)基礎薄弱，導致企業(yè)難以有效進行供應商審核。此外，部分企業(yè)經營者質量意識不足，GMP管理人才匱乏，也制約了藥用輔料GMP管理的有效實施。

因此，我國藥用輔料生產質量管理亟待加強。不僅需要進一步完善相關法規(guī)和規(guī)范，提高監(jiān)管水平，還需要加強企業(yè)質量意識培養(yǎng)，提升GMP管理水平，以確保藥用輔料的質量和安全，為藥品產業(yè)的健康發(fā)展提供有力保障。

二、藥用輔料GMP重點解析

《廣東省藥用輔料生產質量管理工作指南》（征求意見稿），共13部分240多條款，2.7萬多字，極大地豐富了《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安[2006]120號）共88條的內容，明確了藥用輔料生產企業(yè)機構與人員、廠房與設施、設備、文件管理、物料與產品、確認與驗證、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發(fā)運與召回、分析與改進等要求，既考慮結合藥用輔料生產實際管理精準施策，又考慮落實藥用輔料備案制度；既突出重點產品、關鍵環(huán)節(jié)管理，又注重實操性，保證政策落地，將進一步提升我國藥用輔料生產質量管理的整體水平，指導和督促企業(yè)持續(xù)穩(wěn)定地生產出質量安全、符合要求的藥用輔料，主要章節(jié)內容概述見下表：

章節(jié)	主要內容解讀
術語和定義	為確保藥品的安全性和有效性，對藥用輔料相關術語和定義進行明確和規(guī)范顯得尤為重要。包括物料、包裝材料、印刷包裝材料等40多條相關術語和定義。
總則	本章明確了該指南的制定目的、法律依據(jù)、適用范圍、適用對象，確保持續(xù)穩(wěn)定地供應符合藥用要求和預定用途的藥用輔料。
質量管理	本章是藥用輔料GMP編寫總的框架和綱領，明確了質量管理的原則和要求，并提出整個產品生命周期的質量風險管理，闡述質量管理是一個全面、全方位的管理，要靠完善的組織機構、程序、過程和必要的資源在內的質量管理體系來完成，質量風險管理是這版GMP提出的新理念，目的是指導藥用輔料生產相關企業(yè)建立一套實用、有效的質量管理體系。
機構與人員	主要規(guī)定了機構與人員原則、關鍵人員職責與要求、人員培訓、健康管理和人員衛(wèi)生，目的是幫助企業(yè)識別機構與人員管理上的重點，更科學地建立、實施和保持質量管理體系；值得注意的是按照藥用輔料GMP規(guī)范的規(guī)定，質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任，并各自承擔明確的職責，以保證輔料生產質量。企業(yè)需制定并執(zhí)行培訓計劃和人員衛(wèi)生操作規(guī)程，確保人員具備必要的技能和知識，并降低生產過程中的污染風險。通過這些措施，可有效保障藥用輔料的安全性和有效性，為藥品質量提供有力保障。
廠房與設施	廠房與設施作為硬件，是藥用輔料生產的基本條件，直接關系到藥用輔料的質量，從藥用輔料生產、包裝、檢驗和貯存所用的廠房和質量控制實驗室設計要求，藥用輔料生產的廠房與設施需遵循嚴格標準。生產區(qū)應確保潔凈度，控制污染和交叉污染風險，維護良好狀態(tài)。倉儲區(qū)應有序存放物料，滿足貯存條件。質量控制區(qū)需與生產區(qū)分開，確保實驗準確性。輔助區(qū)提供必要支持。整體設計應確保產品質量和安全性，符合相關法規(guī)要求，保障生產過程的順利進行。
設備	設備管理是藥用輔料生產管理非常重要的環(huán)節(jié)之一，設備的設計、選型、安裝、使用、清潔、維護和校準均應遵循預定用途和嚴格的標準，以最大程度地減少污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，保證輔料的質量和生產過程的穩(wěn)定性。此外，對于可能影響輔料質量或質量管理體系的計算機化系統(tǒng)，應采取相應的控制措施和安全措施，確保其正常運行和數(shù)據(jù)完整性。通過全面的設備管理和維護，為藥用輔料的生產提供有力的支持。
文件管理	質量管理體系最完整的表達形式就是一個組織的文件體系，體現(xiàn)在GMP實施上，那就是GMP文件系統(tǒng)。質量管理體系核心文件包括工藝規(guī)程、批生產記錄、操作規(guī)程和記錄和電子記錄等，為規(guī)范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，藥用輔料GMP分門別類對相關文件和記錄的管理提出了具體要求。
物料與產品	物料管理、產品儲存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)是影響產品質量的重要因素，從物料和產品的接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運、不合格品管理等項目進行要求，目的是使企業(yè)通過建立一套完整的物料及產品的管理系統(tǒng)，從源頭把好產品質量第一關。物料與產品管理應遵循嚴格的原則和操作規(guī)程，確保物料來源的追溯性和質量可控性。物料供應商的選擇和變更應經過質量評估，物料接收和儲存應有明確的記錄和管理制度。同時，應建立相應的取樣操作規(guī)程，保證取樣的代表性和準確性，防止物料污染和交叉污染的發(fā)生。通過這些措施，為藥用輔料的生產提供可靠保障。
確認與驗證	驗證是建立并提升企業(yè)、監(jiān)管機構和消費者對產品質量信心的重要保障，從驗證的確認和驗證的目的及要求和驗證范圍、驗證周期等項目進行要求，目的是通過建立并實施驗證系統(tǒng)來證明企業(yè)有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產出滿足要求的產品。
生產管理	生產管理是確保產品按照設計標準組織進行生產并最終達到設計質量標準要求的最基礎的環(huán)節(jié)，從生產過程控制、潔凈生產和污染控制管理、生產標識和產品貯存角度對生產管理進行要求，目的是使企業(yè)建立完整的生產管理制度，規(guī)范生產過程操作，降低混淆和交叉污染的風險，使產品生產過程能夠持續(xù)穩(wěn)定進行，從而保證藥用輔料質量的穩(wěn)定。
質量控制與質量保證	質量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗、穩(wěn)定性等，確保物料或產品在放行前完成必要及相關的檢驗，確認其質量符合要求后，方可使用或發(fā)運。質量保證是質量管理體系的一部分，企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng)，包括供應商管理、變更管理、偏差管理、CAPA管理、投訴管理等質量要素，應以完整的文件形式明確規(guī)定，并監(jiān)控其有效性。
委托生產與委托檢驗	委托生產和委托檢驗是社會最大限度充分利用資源的一種商業(yè)模式，對委托生產管理與委托檢驗和外包服務規(guī)定了技術層面的原則要求，進一步規(guī)范我國藥用輔料的委托生產和委托檢驗行為，從而確保產品的質量。
產品發(fā)運與召回	主要規(guī)定了企業(yè)應如何管理產品銷售及產品召回等工作。針對上述工作，對記錄的關鍵內容也作出了具體的要求。目的是使企業(yè)通過建立一套完整的產品上市后的可追溯體系，確保當產品出現(xiàn)質量問題時能夠及時進行調查，采取糾正措施至追回所有在售產品，以控制或防范可能帶來的進一步的風險，是企業(yè)不斷提高自身產品質量的必要措施和維護消費者健康權益的有力保障。
分析與改進	• 企業(yè)應評估質量管理體系的有效性，利用客戶投訴、產品回顧等數(shù)據(jù)識別改進點，特別是對關鍵指標進行定期回顧，以推動持續(xù)改進。 • 質量管理部門應定期組織自檢，確保企業(yè)符合相關指南要求。審核應客觀公正，不符合項需及時糾正并預防。 • 企業(yè)應每年對輔料進行產品質量回顧分析，考慮歷史數(shù)據(jù)，對關鍵方面如物料變更、檢驗結果、偏差等進行深入評估。分析結果應指導糾正預防措施或再確認/驗證。 • 企業(yè)應建立糾正和預防措施系統(tǒng)，針對質量問題深入調查并采取相應措施。應制定操作規(guī)程，包括問題分析、原因調查、措施確定、效果評估等步驟，并確保所有變更和措施得到記錄與評審。

三、小結

當前，我國藥用輔料生產企業(yè)在生產和質量管理上水平參差不齊。藥用輔料作為藥品的關鍵構成，不僅承載著藥物發(fā)揮療效的功能，更深刻影響著藥物在人體內的吸收、分布、代謝與排泄過程。隨著仿制藥質量和療效一致性評價工作的深入進行，對藥用輔料的質量把控也提出了更高的標準。

《廣東省藥用輔料生產質量管理工作指南》的落地實施，無疑將成為2024年藥用輔料監(jiān)管制度改革的亮點。這一舉措預示著藥用輔料產業(yè)即將面臨嚴峻的"大考"，也標志著藥用輔料行業(yè)發(fā)展邁入了新的里程碑。我們堅信，這一指南的實施將極大地提升我國藥用輔料監(jiān)管的效能，進一步規(guī)范生產與質量管理的行為，確保藥用輔料使用的安全性，為中國藥用輔料產業(yè)的健康、持續(xù)、穩(wěn)定發(fā)展奠定堅實基礎。

參考文獻

[1] www.nmpa.gov.cn、http://www.sinopharmacy.com.cn/